Lassú vs gyors szénhidrát

Az inzulin szempontjából a szénhidrátemésztés végtermékei, az egyszerű szénhidrátok közül kizárólag a glükóz a lényeges, ugyanis a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek β-sejtjeiből gyakorlatilag hiányzik a GLUT-5 transzportfehérje, ezért lényegében a fruktóz nem kerülhet be a β-sejtbe, ill. a metabolizálásához szükséges fruktokináz vagy hexokináz enzim sem található meg benne, így inzulinkiáramlást sem okozhat. A galaktóz pedig csak a májsejtekben hasznosulhat (átalakul glükózzá), a többi sejt nem képes metabolizálni (így a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek β-sejtjei sem).

  • Az igen népszerű glikémiás index (GI) táblázatok szerint azonban az elfogyasztott fruktóznak is van inzulinszint-emelő hatása (GI értékét jellemzően 19-23 között adják meg). Ez egyrészt úgy lehetséges, hogy a táplálkozással bevitt és felszívott fruktózt a bélhámsejtek részben metabolizálják, és a három szénatomos lebontási termékekből, a triose-foszfátokból glükóz szintetizálódik. Vagyis a felszívott fruktóz egy része a bélhámsejtből glükózként kerül a portális keringésbe, ami viszont már inzulinelválasztást okoz. Másrészt maga a táplálkozás ténye is időben előrehozott inzulinelválasztást okoz (tápanyagtól függetlenül) paraszimpatikus idegi hatás által.

  • A galaktózt a máj azonnal glükózzá alakítja, így majd a vércukorszint szabályozásával, és nem közvetlenül a táplálkozással összefüggésben válthat ki inzulinreakciót.

Az inzulinelválasztás

Ép körülmények között a β-sejtek mindenkor annyi inzulint választanak el, amennyi a vér glükózszintjét a normális határok között tartja. Az inzulinelválasztás percről percre követi a vér glükózszintjének változásait. A szabályozásban alapvető jelentőségű a negatív visszacsatolás, a vércukorszint-növekedés inzulinelválasztást okoz, az elválasztott inzulin hatására pedig a vércukor szintje csökken. Ebben a negatív visszacsatolási körben a főszereplő a glükóz, mely szintjének emelkedése soklépéses reakciósorozat következtében növeli az inzulinelválasztást.

  • Az inzulinelválasztás glükózküszöbe 4,6 ± 0,2 mmol/l glükózszintnél van (az inzulinelválasztás a küszöbérték felett kezd növekedni).

A β-sejt inzulinelválasztását (időben egymást követően) három jelzés is aktiválja. A táplálkozással egyidőben (még a felszívódás előtt) paraszimpatikus idegi hatás, a felszívódással egyidejűen a vér glükóz- és aminosav-szintjének emelkedése, valamint szintén a felszívódással egyidőben hormonális ("inkretin") hatás.

  • Az időben előrehozott inzulinelválasztás lehetővé teszi, hogy a felszívott tápanyagokat a máj, az izomzat és a zsírszövet előre felkészítve, mintegy "várakozó helyzetben" fogadja, és ezzel egyidőben leállítja a tápanyagraktárak mobilizását. A reflexesen aktivált (a n. vagus által közvetített) paraszimpatikus hatás (a szájban érzett édes íz, továbbá maga a táplálékfelvétel) a β-sejtek kolinerg (paraszimpatikus) beidegzésén keresztül inzulinelválasztást hoz létre.
  • Az m-ACh-receptor Gq-fehérjén keresztül hoz létre Ca2+-jelet.

  • A bevitt glükóz, az aminosavak és a zsír is hatással vannak az inzulinszekrécióra, azonban míg a glükóz és az aminosavak önmaguk váltják ki a hatást, a zsírsavak aktivált formája effektormolekulaként működik az inger-szekréciós kapcsolásban.
  • Az exogén vagy endogén (a triglicerid lipolíziséből származó) zsírsavforrás szükséges a normális inzulinszekréció támogatásához, és a zsírsavak gyors növekedése fokozza a glükóz-stimulált szekréciót, míg a zsírsavak krónikus növekedése ugyanazzal a mechanizmussal a bazális szekréciót is növeli (Yaney és Corkey, 2003).

  • Az inkretinek olyan gyomor-bél rendszeri hormonok, amelyek a bélbe jutó tápanyagok hatására szabadulnak fel, és a véráramba kerülve (a vér bizonyos glükózkoncentrációja felett) növelik az inzulinelválasztást. Ebben a mechanizmusban valószínűleg a legfontosabb inkretin a bélnyálkahártya L-sejtjeiből felszabaduló GLP-1 (glucagon-like peptide-1).
  • Az inkretinek receptorai Gs-fehérjén keresztül cAMP-PKA jelátvitellel működnek, a glükózzal vagy ACh-val kiváltott Ca2+-jel hatását erősítik.

Az inzulinelválasztás mértéke és az inzulin/glukagon arány alakulása a felvett táplálék összetételétől, különösen annak szénhidrát- és fehérjetartalmától függ. (A glukagon a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek α-sejtjében termelődő, a vércukorszintet növelő hormon.)

  • Kizárólag szénhidrátok fogyasztása esetén az inzulinelválasztás jelentősen nő, a vérplazma inzulinkoncentrációja az alapszint ötszörösére is emelkedhet. A glukagon elválasztása ugyanakkor csökken.

  • Kizárólagos fehérjebevitel az inzulinelválasztást az előzőnél kevésbé növeli, és ugyanakkor jelentősen fokozódik a glukagonelválasztás. Az utóbbi teszi lehetővé, hogy a megnövekedett inzulinelválasztás ellenére a vérplazma glükózszintje szénhidrátbevitel nélkül is a normális tartományban maradjon.

  • Szénhidrátot és fehérjét egyaránt tartalmazó táplálék fogyasztása után a bekövetkező hyperglykaemia gátolja a felszívódott aminosavak glukagonelválasztást fokozó hatását. Így a glukagonelválasztás nem változik, és a belső tápanyagforgalmat egyedül az inzulinelválasztás emelkedése irányítja.

Minthogy az ember általában vegyes táplálékon él, a táplálékfelvételt kísérő és követő rövid időszak fő anyagcsere-szabályozója az inzulin.

Inzulinelválasztás a glükózszint emelkedésének hatására

A glükóz GLUT-2 típusú facilitatív glükóztranszporteren keresztül (membránfehérjék által katalizált facilitált diffúzióval) lép be a β-sejtbe. A β-sejtbe jutott glükózt a glükokináz enzim foszforilálja, és egyben a fiziológiás glükózkoncentráció-tartományban "glükózszenzor"-ként működik.

  • A glükózfelvétel és -foszforiláció sebessége követi az extracelluláris glükózszint változásait. A GLUT-2 és a glükokináz glükózaffinitása együttesen határozza meg a β-sejt azon képességét, hogy az inzulinelválasztást a fiziológiás glükózkoncentráció tartományában szabályozza.

A glükóz anyagcseréje (glikolízis, citrátkör és légzési lánc) végül a β-sejt ATP-szintjének emelkedéséhez vezet, és ez az a paraméter, amely közvetlenül szabályozza az inzulinelválasztást.

  • Nyugalmi állapotban a β-sejt membránpotenciálja mintegy -60 mV: a membránpotenciált a különböző K+-csatornákon keresztüli K+-kiáramlás és a "háttér" Na+-csatornákon keresztüli Na+-beáramlás eredője szabja meg.
  • Az ATP-kötőhellyel rendelkező K+-csatorna K+-áramát az intracelluláris ATP szabályozza. Magas intracelluláris ATP-koncentráció hatására a csatorna bezáródik, a K+-kiáramlás csökken, és a konstans Na+-beáramlás depolarizálja a β-sejtet. (A K+-csatornák igen nagy frekvenciával nyílnak és záródnak, a "zárt" állapot időbeli átlagot jelent.)

  • A β-sejt a glükóz felvételét követően, kb. 1 perc múlva depolarizálódik, nyílnak a sejt feszültségfüggő Ca2+-csatornái (L típusú Ca2+-csatornák), ami inzulinelválasztáshoz vezet.

A glükózszint emelkedésekor az inzulinelválasztás két szakaszban fokozódik. A glükózszint növelésére egy azonnali inzulinelválasztási hullám jelentkezik. Valamivel később ezt a hullámot egy lassabban emelkedő, de tartósabb szakasz követi.

  • Az első hullám alatt a tárolt inzulin kerül elválasztásra.

  • A hyperglykaemia az inzulinelválasztás mellett az inzulinszintézist is fokozza, és a második szakaszban az újonnan szintetizált inzulin (is) elválasztásra kerül(het). Ezt a késői elválasztási szakaszt a fehérjeszintézis gátlószerei megszüntetik.
  • Az inzulinelválasztás második szakaszában (amikor már megindul az inzulin fokozott szintézise) még jelentős az inzulinraktár. Még a leghatásosabb elválasztási inger is csak a raktározott inzulin töredékét képes felszabadítani.

A β-sejteken egy olyan gátló mechanizmus is érvényesül, amely különleges körülmények között (intenzív izomtevékenység során, vészhelyzetekben, stresszállapotban) nyújt a szervezet számára védelmet. A stresszállapotban jelentkező hyperglykaemia a védekező reakciók egyik eleme. Ilyen körülmények között a hyperglykaemiára jelentkező, a vér glükózszintjét csökkentő inzulinelválasztási válasz nem lenne előnyös. A stressz alkalmával kiváltódó szimpatikus idegrendszeri izgalom és az elválasztott katecholaminok a β-sejteken jelen lévő α2-receptorokra hatva meggátolják az inzulinelválasztást, ezzel kikapcsolják a hyperglykaemia inzulinelválasztást fokozó hatását.

Az inzulinreceptor és a hozzá kapcsolódó jelátvitel

Az inzulin hatásait a sejtmembrán inzulinreceptorához való kötődését követően fejti ki. Az inzulinreceptor kb. 190 kDa méretű polipeptidláncként (proreceptor) szintetizálódik. A génátírást követően a fehérje egyik leglényegesebb módosulása egyetlen peptidkötés proteolitikus hasadása azon a helyen, ahol több bázikus aminosav egymás szomszédságában foglal helyet. Az így keletkezett α- és β-polipeptidláncokat diszulfidkötések kapcsolják össze. A két összekapcsolt alegységből a sejtmembránban α2β2-heterotetramer keletkezik. Az extracelluláris α-alegységek kötik meg az inzulint, a két transzmembrán elhelyezkedésű β-alegység intracelluláris része pedig az aktiválható protein-tirozinkináz.

Az inzulin megkötését követően a β-alegységek addig latens enzime aktiválódik: az első lépés a β-alegységek meghatározott tirozinjainak autofoszforilációja. Ezt követően a jelátvitel elágazódik, párhuzamos jelátvivő kaszkádok indulnak meg.

A jelátviteli láncok szövetszelektívek, nincsenek minden inzulinérzékeny sejttípusban jelen (az erősen egyszerűsített ábra a vázizom jelátvitelére vonatkozik). A jelátviteli láncok különböző mértékben érzékenyek (vagy érzéketlenek) az inzulinhatást módosító tényezőkre, pl. inzulinérzéketlenséget (inzulinrezisztenciát) okozó mediátorokra, ezért a különböző betegségeket jellemző "inzulinrezisztencia" általában nem terjed ki minden szövetre, ill. minden egyes inzulinhatásra.

  • A jelátvitel eredményeként az izom- és zsírszövetben sejten belüli átrendeződés megy végbe. A sejten belül, membránnal körülvett organellumokba zárt (mintegy készenlétben tartott) GLUT-4 glükóztranszporter kihelyeződik a plazmamembránba. Ez a folyamat reverzíbilis és igen gyors, néhány perc alatt lezajlik.

Az inzulin hatása a sejtek glükózfelvételére

A sejtek glükózforgalmát transzporterek végzik (GLUT), amelyek eltérő jellemzőkkel bírnak.

Az anyagcsere-szabályozásban kulcsszerepet játszó májsejtekben a glükóztranszport nem áll inzulinszabályozás alatt. A májsejtek glükóztranszportját (mind a felvételt, mind a leadást) GLUT-2 közvetíti, a transzport inzulintól független.

  • Lényeges kiemelni, hogy bár a májsejtek glükóztranszportja független az inzulintól, a glükózanyagcsere nem.

Az inzulin hatásai között alapvető a zsírsejtek és az izomrostok glükózfelvételének szabályozása. Ezekben a szövetekben a glükóztranszport alkalmazkodását nagyrészt a GLUT-4 sejten belüli elhelyezkedésének változtatása okozza.

A zsír- és izomszövet mellett jónéhány egyéb sejtben is az inzulin szabályozza a glükóztranszportot, de ennek a ténynek az anyagcsere-szabályozásban alárendelt jelentősége van.

Inzulintól független a glükóztranszport az idegsejtek jelentős részében (nem mindenütt), az agyi kapillárisokban, a vörösvérsejtekben, továbbá a vékonybél és a vesetubulusok hámsejtjeiben.

Glükózfelvétel a májban

A vékonybélből felszívott glükóz közvetlenül a májba kerül, ahol a pillanatnyi hormonális állapotnak megfelelően (magas inzulin- és alacsony glukagonszint) nagyobb részben átalakul és visszamarad (glikogenezis és lipogenezis), kisebb részben pedig továbbjut az általános keringésbe (glükózleadás).

  • Hormonok által szabályozottan fokozódhat a májsejtekben a glükózból folyó zsírsavképzés (lipogenezis) is. A májsejtekben az újonnan képződött zsírsavak észterifikálódnak, és a képződött trigliceridek lipoproteinekbe épülve kerülnek a keringésbe (a májsejtek ép körülmények között nem tartanak vissza triglicerideket). A glükózból való zsírsavképzés folyamata irreverzíbilis, azaz a szervezetben a zsírsavakból többé nem képződhet glükóz.
  • A májban ketonokból (aceton) piruvát képződhet, amely azután a glükoneogenezisbe léphet (Casazza és munkatársai, 1984). Ennek az útvonalnak a kapacitása azonban nem túlzottan jelentős, becslések szerint éhgyomri állapotban az endogén módon előállított glükóz 11%-a származhat acetonból (Reichard, és munkatársai, 1979).

A lipogenezis akkor lesz igazán jelentős, amikor a májsejtek telítődnek glikogénnel, azaz amikor a szervezetbe nagyobb mennyiségben, többletként kerül szénhidrát ("hiperkalorizálás").

Glükózfelvétel a zsírsejtekben

A zsírsejtek glükózfelvételében mind a GLUT-1, mind a GLUT-4 transzporter szerepel. Éhgyomri állapotban a glükóz a membránban állandóan jelen lévő GLUT-1-en keresztül lép be a zsírsejtekbe. Ebben az állapotban a GLUT-4 molekula inaktív formában a sejten belül foglal helyet, az inzulinszint emelkedésének hatására a GLUT-4 transzporter működőképes állapotban a plazmamembránba kerül.

  • Az átrendezés gyors, a transzportfokozódás 10 percen belül maximális. Az inzulinhatás lecsengése után a GLUT-4 visszakerül a sejt belsejébe.

A zsírsejt az inzulin independens (inzulintól független) GLUT-1-en keresztül állandóan fogadja a glükózt, mégpedig nagy affinitással, ami azt jelenti, hogy alacsony glükózszint mellett is. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy inzulinszinttől és a bevitt tápanyag GI-jétől függetlenül képződik zsír (irreverzibilis folyamatban), ha magasabb a tápanyagbevitel, mint a szükséglet.

  • Ilyenkor nem az inzulin, hanem az acetil-KoA citoplazmába történő transzportjában részt vevő citrát aktiválja allosztérikusan a zsírsavszintézist megindító enzimet (acetil-KoA-karboxiláz).

Glükózfelvétel az izomban

Inzulin hatására az izomsejtek glükózfelvétele sokszorosára fokozódik. A felvett glükóz a megfelelő enzimek aktiválása következtében glikogénné épül fel.

Az izomszövetben az inzulin (hasonlóan az előzőleg leírt mechanizmushoz) a GLUT-4 plazmamembránba való áthelyezésével fokozza a glükóztranszportot. Az izomszövet és a zsírszövet között azonban néhány jelentős eltérés van:

  • az izomszövetben az alapszintű (GLUT-1-en keresztüli), inzulintól független glükóztranszport a maximális transzportnak nagyobb hányadát képezi, mint a zsírszövetben (feltéve, hogy van is rá szükség, azaz nincsenek tele a glikogénraktárak),
  • az izomszövetben az inzulin sokkal kevésbé hat a GLUT-4 kifejezésére (a sejtmembránba történő kihelyezésére), mint a zsírszövetben,
  • az izomaktivitás önmagában, inzulin hiányában is a GLUT-4 áthelyezésével jár, így a glükóztranszport inzulin nélkül is fokozódhat.
  • Az izommunka a legerősebb inger a vázizomban a GLUT-4 transzportfehérjék mennyiségének növelésére (Richter és Hargreaves, 2013).

Az inzulinérzékenység

A sejtek szigorú szabályozási képességet tartanak fenn a foszforilált inzulinreceptor újrafeldolgozása révén. Az inzulinreceptor visszanyerését az inzulinnak a receptorból történő disszociációjával, a receptor defoszforilációjával, ill. a teljes komplex internalizálásával (endocytosis) lehet elérni, amelynek eredményeként a komplex a citoplazmába mozog.

  • Az internalizált receptor újrafeldolgozása kritikus lépés az energia-anyagcsere szabályozásában (Hannig és munkatársai, 2015).

A citoplazmában az inzulin disszociál a receptorról, és a disszociált inzulin lebomlik (Duckworth és munkatársai, 1998).

  • A keletkező vesiculák membránja H+-ATP-ázt tartalmaz, a vesicula belső tere savi vegyhatású lesz, amely közegben az inzulin leválik a receptorról.

Az inzulin disszociációja után az inzulinreceptor defoszforilálódik, és visszatér a membránba vagy lebomlik.

  • Amennyiben az inzulin nem válik le az internalizálódott receptorról, a vesicula lysosomákkal egyesülve phagosomává alakul, és az egész inzulin-receptor komplex bomlik le.

A tartósan magas inzulinszint fokozza az internalizálódást, ezért a sejtmembránon az inzulinreceptorok száma, és így a sejt inzulinérzékenysége csökken.

A glükóztolerancia

Glükóz bevitelére a vér glükózszintje emelkedik, majd egy idő múlva visszatér a kiindulási (ún. éhomi) szintre.

Standard körülmények között vizsgálva (1 g/ttkg glükóz bevitele után) a vérglükózszint 1 órán belül eléri a maximumát, és 2 órán belül visszatér a kiindulási értékre, de az esetek nagy részében átmenetileg a kiindulási érték alá süllyed (posztabszorptív hypoglykaemia). Ez a normális tolerancia annak következménye, hogy a glükózbevitel hatására bekövetkezett inzulinelválasztás:

  • megfelelő mértékben fokozta a glükóz belépését a perifériás szövetekbe,
  • a máj megfelelően raktározta a glükózt, és ugyanakkor csökkentette a glükóz leadását (azaz csökkentette a glikogenolízist és a glükoneogenezist).

Csökkent glükóztolerancia

Csökkent glükóztolerancia esetén az emelkedés mértéke nagyobb és időtartama hosszabb. Ennek hátterében az inzulinelválasztás elégtelensége vagy az inzulin hatékonyságának csökkenése (inzulinrezisztencia) állhat.

A glükóz GLUT-2 transzporter által jut a vérbe, így e folyamat sebessége limitált (membránfehérjék által katalizált facilitált diffúzió). A glükóz szintén a GLUT-2 transzporterrel kerül be a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek β-sejtjeibe, így az is limitált. Egyik sem érhet el olyan mértéket, melyet egy ép szervezet ne tudna tolerálni.

  • A kiindulási oldalon lévő anyag koncentrációjának növelésével a transzportsebesség egy adott határig növekszik, majd állandósul. Ennek az az oka, hogy a transzportált anyag koncentrációját növelve az egyes transzportermolekulák egymás után kötik meg szubsztrátjukat, végül a telítődési koncentrációt elérve már valamennyi transzporter működik, és az adott hőmérsékleten a transzport sebessége maximális.

Egy egészséges szervezet számára a vércukorszint szabályozása közvetlenül glükóz fogyasztása esetén sem jelent megoldhatatlan feladatot, mint ahogy az ehhez szükséges inzulin változó szintje sem jelenthet problémát.

  • Mai ismereteink szerint a hasnyálmirigy Langerhans szigeteinek δ-sejtjeiben termelődő szomatosztatin védi a szervezetet a szekréciós ingerekre bekövetkező túlságosan nagy inzulin- és glukagonelválasztástól, csillapítja a hormonszint-ingadozások amplitúdóját, megakadályozza mind az inzulin-, mind pedig a glukagonelválasztás (és a következményes anyagcsere-elváltozások) szükséges mértéket meghaladó "túllövését" (Fonyó, 2011).

Önmagában a glükóz (bármikori) fogyasztásától senki nem lesz cukorbeteg, és elhízni sem fog, egészen addig, míg az energiabevitele egyensúlyban van a szervezete energiaigényével.

  • A I.-es típusú (inzulinfüggő) cukorbetegség a legelfogadottabb elmélet szerint egy autoimmun betegség, melynek során a szervezet saját antitestjei megtámadják a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek inzulintermelő β-sejtjeit, amelynek következménye a csökkent inzulinelválasztás következtében fellépő abszolút inzulinhiány.

  • A II.-es típusú (nem inzulinfüggő), felnőtt kori cukorbetegség jellemzője, hogy míg az inzulin termelődése rendszerint normális, az inzulin hatása nem megfelelő, melynek leggyakoribb oka az inzulinreceptor hibás működése. A receptor α-alegységének egy olyan mutációja, amelynek során az inzulin és a receptor közti kötés stabillá válik, és ezért az inzulin nem válik le a receptorról a savi pH-n. Ennek következtében túlságosan sok inzulin-receptor komplex bomlik le (ahelyett, hogy a levált receptor visszahelyeződne a sejtmembránba), a sejtmembránon receptorhiány keletkezik, és ez végül inzulinrezisztenciához vezet. Genetikai és nem genetikai tényezők kombinációja okozza, melyek inzulinrezisztenciához és relatív inzulinhiányhoz vezetnek. A pontos genetikai háttér nem ismert, de intenzív vizsgálatok tárgya. A nem genetikai tényezők közé tartozik az idősebb életkor, a magas kalóriabevitel, a túlsúly, a centrális típusú elhízás és az ülő életmód.
  • Egy elmélet szerint oxidatív stressz hatására a jelátviteli kaszkádban az inzulin-receptor-szubsztrát-1-en (IRS-1) a normális tirozin foszforiláció helyett szerin foszforiláció jön létre, ami zavart okoz a normális jelátvitelben, és inzulinrezisztenciához vezethet (Wittmann, 2013).

  • Van néhány ritka típusú cukorbetegség, amelyeket a következő tényezők okoznak: a hasnyálmirigy betegségei, a β-sejtek genetikai defektusa, genetikai eredetű inzulinrezisztencia, hormonális defektusok, vegyszerek.

A kóros elhízásért nem a glükóz (a gyors szénhidrát) a felelős, hanem az, aki többet zabál, mint amennyire a szervezetének szüksége van, ill. a cukorbeviteléből túl nagy részt tesz ki az inaktív életmód és kalóriaszufficit mellett gyakorlatilag csak zsírrá alakulni képes fruktóz.

Ettől függetlenül persze igaz az, hogy az egyszerű szénhidrát hamarabb felszívódik (az elfogyasztásától mérve), és hamarabb inzulinkiáramlást okoz (az elfogyasztásától mérve), de ennek okát nem a felszívódásban, hanem abban kell keresni, hogy az elfogyasztott szőlőcukrot (Dextrose vagy D-glükóz) már nem kell megemészteni, hanem a vékonybélbe érve azonnal felszívódhat.

  • De pl. az időben előrehozott inzulinelválasztás nem is függ a szénhidrát típusától, hanem maga a táplálkozás ténye indítja be a paraszimpatikus idegi hatást.
Kapcsolat: natstrength@gmail.com