Az inzulin és a zsírtárolás
A zsírszövet a szervezet energiaforgalmának egyik központi szerve, amelyben a felszívási folyamattal egyidőben a raktározás, a posztabszorptív időszakban (éhgyomori állapot) a mobilizálás dominál.
- Mivel (még a napi 5-6 alkalomra elosztott tápanyagbevitel esetén is) a táplálkozás idején, és azt követően (az edzést vagy más magas energiaigényű időszakot leszámítva) alacsonyabb a pillanatnyi energiaigény, mint amit a felszívott tápanyagok biztosítanak real-time, minden egyes táplálékbevitel eredménye zsírraktározás, és majd a későbbiekben történik meg a felhasználás (már amennyiben az szükséges, és nincs elárasztva a szervezet folyamatosan felesleges tápanyagokkal).
Az inzulin
(lenyíló, katt ide!)
Az inzulin
Az anyagcsere-szabályozás elsőként megismert hormonális szereplője a hasnyálmirigy (pancreas) Langerhans-szigeteiben termelődő inzulin volt. A továbbiakban derítették fel, hogy a szigetek szövettanilag megkülönböztethető sejtjeiben más szabályozó funkciójú peptidek is elválasztódnak, a glukagon és az ezen két hormon szekrécióját szabályozó szomatosztatin. Egy további peptid, a pancreaticus polipeptid a hasnyálmirigy exokrin (külső elválasztású) termékeit (a hasnyálban található bikarbonát ion és emésztőenzimek) szabályozza.
Az emberi hasnyálmirigyben mintegy 1-2 millió (50-300 sejtből álló) sziget van, amelyek az átlagosan 70-80g tömegű hasnyálmirigy 1-2%-át alkotják.
Fény- és elektronmikroszkópos megjelenés alapján a szigetekben négy sejttípus különíthető el, amelyeket ma részben görög, részben latin betűkkel jelölünk. A sejttípusok: α, β, δ (D) és F.
Az immunhisztokémai eljárások kimutatták, hogy a β-sejtek granulumai inzulint, az α-sejteké glukagont tartalmaznak. A δ- (D-) sejtekben mutatható ki a szomatosztatin, az F-sejtekben pedig a pancreaticus polipeptid.
Az α-, a β- és a δ- sejtek részben parakrin módon hatnak egymásra. Az α- és a β-sejtek hormonjukat azonban főként az őket körülvevő kapillárisokba szecernálják, ez valódi endokrin elválasztás. Mindkét sejttípus képes érzékelni az interstitium (ill. ezen keresztül a vérplazma) egyes tápanyagainak szintjét (érzékelő funkció), és ezt az információt az egyéb kémiai és idegi hatásokkal egybevetve változtatják hormonelválasztásukat.
A szigetekből származó hormonok a hasnyálmirigy vénás vérével a v. portaeba kerülnek, így a májhoz jutó vér inzulinkoncentrációja jelentősen magasabb, mint az inzulin egyéb célsejtjeihez (pl. a vázizom- és zsírsejtek) kerülő véré.
- A máj a hozzá jutott inzulin közel felét kivonja a vérből.
Az inzulin jelút
A β-sejt inzulinelválasztását (időben egymást követően) három jelzés is aktiválja. A táplálkozással egyidőben (még a felszívódás előtt) paraszimpatikus idegi hatás, a felszívódással egyidejűen a vér glükóz- és aminosav-szintjének emelkedése, valamint szintén a felszívódással egyidőben hormonális ("inkretin") hatás.
- Az időben előrehozott inzulinelválasztás lehetővé teszi, hogy a felszívott tápanyagokat a máj, az izomzat és a zsírszövet előre felkészítve, mintegy "várakozó helyzetben" fogadja, és ezzel egyidőben leállítja a tápanyagraktárak mobilizását. A reflexesen aktivált (a n. vagus által közvetített) paraszimpatikus hatás (a szájban érzett édes íz, továbbá maga a táplálékfelvétel) a β-sejtek kolinerg (paraszimpatikus) beidegzésén keresztül inzulinelválasztást hoz létre.
- Az m-ACh-receptor Gq-fehérjén keresztül hoz létre Ca2+-jelet.
- A bevitt glükóz, az aminosavak és a zsír is hatással vannak az inzulinszekrécióra, azonban míg a glükóz és az aminosavak önmaguk váltják ki a hatást, a zsírsavak aktivált formája effektormolekulaként működik az inger-szekréciós kapcsolásban.
- Az exogén vagy endogén (a triglicerid lipolíziséből származó) zsírsavforrás szükséges a normális inzulinszekréció támogatásához, és a zsírsavak gyors növekedése fokozza a glükóz-stimulált szekréciót, míg a zsírsavak krónikus növekedése ugyanazzal a mechanizmussal a bazális szekréciót is növeli (Yaney és Corkey, 2003).
- Az inkretinek olyan gyomor-bél rendszeri hormonok, amelyek a bélbe jutó tápanyagok hatására szabadulnak fel, és a véráramba kerülve (a vér bizonyos glükózkoncentrációja felett) növelik az inzulinelválasztást. Ebben a mechanizmusban valószínűleg a legfontosabb inkretin a bélnyálkahártya L-sejtjeiből felszabaduló GLP-1 (glucagon-like peptide-1).
- Az inkretinek receptorai Gs-fehérjén keresztül cAMP-PKA jelátvitellel működnek, a glükózzal vagy ACh-val kiváltott Ca2+-jel hatását erősítik.
Az inzulin β-sejtekből való kibocsátását elsősorban a megemelkedett vércukorszint váltja ki. A glükóz GLUT-2 transzportereken keresztül jut be a β-sejtekbe, ahol glikolitikus és oxidatív úton ATP-t szolgáltatnak. Az ATP megjelenése az ATP-függő K+-csatornák bezáródását idézi elő. Mivel a K+-ok nem tudnak bejutni a sejtbe, ez depolarizációt okoz, ami a feszültség-függő Ca2+ csatornák kinyílását eredményezi. A Ca2+-ok beáramlása kettős következménnyel jár:
- az inzulint raktározó szemcsék sejtből való kiürítése,
- a proinzulin gén aktiválása, azaz az inzulinszintézis fokozása.
Az inzulint a véráram a perifériás sejtekhez szállítja (pl. a vázizom- és zsírsejtek), ahol a hormon kapcsolódik a receptorához (inzulin receptor), ami a célsejtben egy szignál transzdukciós útvonalat aktivál.
- Az inzulin kötődése a receptorához annak auto-foszforilációját okozza. Az így aktiválódott inzulinreceptor (ami egy receptor tirozin-kináz) több különböző intracelluláris jelfehérjét (pl. IRS és Shc) foszforilál tirozin aminosavakon. A tirozin-foszforiláció eredményeként ezek a fehérjék kölcsönhatásba lépnek különböző jelfehérjékkel (az SH2 doménjeik-en keresztül), amelyek egy sor jelutat aktiválnak (pl. PI3-kináz jelút, MAPK aktiváció és a Cbl/CAP komplex aktivációja).
Az inzulin jelutak aktiválódása koordinált módon szabályozza a glükóz, zsír és fehérje metabolizmusát (pl. a glükóztranszporterek (GLUT-4) megnyitását és számuk növekedését eredményezik a sejtmembránon, ami hatékonyabb glükózfelvételt tesz lehetővé) és sejtosztódást is eredményezhet.
Az inzulin hatásai
Az inzulin a tápanyagok raktározását és a transzporttápanyagok vérszintjét főként a vázizomzatra, a zsírsejtekre és a májsejtekre hatva szabályozza.
- Az inzulinnak azonban a szervezet legtöbb sejtjén érvényesül valamilyen hatása. A sejtek normális funkciójához (feltéve, hogy mind inzulinreceptorral, mind jelátviteli mechanizmussal rendelkeznek) legalább minimális szintű inzulin jelenléte nélkülözhetetlen.
Az inzulinreceptor és a hozzá kapcsolódó jelátvitel
Az inzulin hatásait a sejtmembrán inzulinreceptorához való kötődését követően fejti ki. Az inzulinreceptor kb. 190 kDa méretű polipeptidláncként (proreceptor) szintetizálódik. A génátírást követően a fehérje egyik leglényegesebb módosulása egyetlen peptidkötés proteolitikus hasadása azon a helyen, ahol több bázikus aminosav egymás szomszédságában foglal helyet. Az így keletkezett α- és β-polipeptidláncokat diszulfidkötések kapcsolják össze. A két összekapcsolt alegységből a sejtmembránban α2β2-heterotetramer keletkezik. Az extracelluláris α-alegységek kötik meg az inzulint, a két transzmembrán elhelyezkedésű β-alegység intracelluláris része pedig az aktiválható protein-tirozinkináz.
Az inzulin megkötését követően a β-alegységek addig latens enzime aktiválódik: az első lépés a β-alegységek meghatározott tirozinjainak autofoszforilációja. Ezt követően a jelátvitel elágazódik, párhuzamos jelátvivő kaszkádok indulnak meg.
A jelátviteli láncok szövetszelektívek, nincsenek minden inzulinérzékeny sejttípusban jelen (az erősen egyszerűsített ábra a vázizom jelátvitelére vonatkozik). A jelátviteli láncok különböző mértékben érzékenyek (vagy érzéketlenek) az inzulinhatást módosító tényezőkre, pl. inzulinérzéketlenséget (inzulinrezisztenciát) okozó mediátorokra, ezért a különböző betegségeket jellemző "inzulinrezisztencia" általában nem terjed ki minden szövetre, ill. minden egyes inzulinhatásra.
- A jelátvitel eredményeként az izom- és zsírszövetben sejten belüli átrendeződés megy végbe. A sejten belül, membránnal körülvett organellumokba zárt (mintegy készenlétben tartott) GLUT-4 glükóztranszporter kihelyeződik a plazmamembránba. Ez a folyamat reverzíbilis és igen gyors, néhány perc alatt lezajlik.
Az inzulinérzékenység
A sejtek szigorú szabályozási képességet tartanak fenn a foszforilált inzulinreceptor újrafeldolgozása révén. Az inzulinreceptor visszanyerését az inzulinnak a receptorból történő disszociációjával, a receptor defoszforilációjával, ill. a teljes komplex internalizálásával (endocytosis) lehet elérni, amely eredményeként a komplex a citoplazmába mozog.
- Az internalizált receptor újrafeldolgozása kritikus lépés az energia-anyagcsere szabályozásában (Hannig és munkatársai, 2015).
A citoplazmában az inzulin disszociál a receptorról, és a disszociált inzulin lebomlik (Duckworth és munkatársai, 1998).
- A keletkező vesiculák membránja H+-ATP-ázt tartalmaz, a vesicula belső tere savi vegyhatású lesz, amely közegben az inzulin leválik a receptorról.
Az inzulin disszociációja után az inzulinreceptor defoszforilálódik, és visszatér a membránba vagy lebomlik.
- Amennyiben az inzulin nem válik le az internalizálódott receptorról, a vesicula lysosomákkal egyesülve phagosomává alakul, és az egész inzulin-receptor komplex bomlik le.
A tartósan magas inzulinszint fokozza az internalizálódást, ezért a sejtmembránon az inzulinreceptorok száma, és így a sejt inzulinérzékenysége csökken.
Az inzulin mindhárom makrotápanyag, tehát a zsír, a szénhidrát és a fehérje anyagcseréjére is hatással van.
Zsírtárolás a tápanyagokból
(lenyíló, katt ide!)
Zsírból zsír
A felszívott zsírok közül a hosszú szénláncú zsírsavak a vékonybél bélhámsejtjeiben KoA-tiolészterekké alakulnak, amelyek a monoglicerideket trigliceridekké acilálják (triglicerid reszintézis). A trigliceridek fehérjékkel, foszfolipidekkel és koleszterinészterekkel kilomikronokat hoznak létre, amelyek a bélhámsejtektől a perifériás szövetek irányába (pl. harántcsíkolt vázizom- és zsírsejt) szállítja a zsírokat.
A tíz vagy annál kevesebb szénatomszámú zsírsavakat tartalmazó monogliceridek gyorsan hidrolizálnak glicerinre és szabad zsírsavakra, melyek szabad formában jutnak a portális keringésbe, ahol szállítófehérjéhez (albumin) kötötten a májba szállítódnak, és részt vesznek a VLDL szintézisében (ezek szintén a perifériás sejtek felé szállítják a zsírokat).
Vagyis a tápanyagként elfogyasztott zsírokat (triglicerid formában) főként két lipoprotein (kilomikron és VLDL) szállítja a vérben a sejtekhez.
A zsírok bejutása a sejtekbe
A lipoprotein lipáz (LPL) enzimet tartalmazó szövetekben (pl. a harántcsíkolt izom és a zsírszövet) lévő hajszálerek (kapillárisok) falában lévő membránkötött ApoC receptormolekulákhoz hozzá tud kötni a kilomikron és a VLDL is. Az ApoC aktiválja a mellette lévő lipoprotein lipázt, és az mintegy benyúl a lipoproteinek belsejébe, és zsírsavakat hidrolizál le a trigliceridekről. A felszabaduló zsírsavak a kapillárisok falán fel tudnak szívódni a szövetekbe, ahol lebomlanak és energiát szolgáltatnak, vagy a sejtekben raktározódnak.
- Az inzulin a lipoprotein lipáz aktivitását fokozza a zsírszövetben, tehát a vérben keringő lipoproteinekből történő zsírsavkinyerést.
- Az izomszövetben fizikai munka hatására nő a lipoprotein lipáz aktivitása.
A zsírok beépülése a zsírszövetbe
A zsírsejtek a triglicerid-szintézishez a vérből szabad zsírsavakat vesznek fel, amelyek főként a vér lipoproteinjeiből keletkeznek. A zsírsejtekbe lépő szabad zsírsavak a sejtekben glükózból képződő glicerinnel képeznek trigliceridet.
Bővebben itt.
Glükózból zsír
A glükóz köszöni szépen, de jól elvan a vérben, nem kell neki szállító molekula. A vérben keringve eljut a sejtekig, amelyek azonban azt csak transzportereken keresztül képesek felvenni.
A glükóz bejutása sejtekbe
A sejtek glükózforgalmát transzporterek végzik (GLUT), amelyek eltérő jellemzőkkel bírnak.
Az inzulin hatásai között alapvető a zsírsejtek és az izomrostok glükózfelvételének szabályozása. Ezekben a szövetekben a glükóztranszport alkalmazkodását nagyrészt a GLUT-4 sejten belüli elhelyezkedésének változtatása okozza, ugyanakkor ez az izomrostokban nem kizárólag inzulinfüggő, és van itt még más is.
Glükózfelvétel a májban
A májsejtekben a glükóztranszport inzulintól független (GLUT-2), és a szervezet igényeitől függően részben glikogént vagy trigliceridet szintetizál belőle (utóbbit VLDL-ként a keringésbe bocsátja, a májsejtek ép körülmények között nem tartanak vissza triglicerideket), részben pedig a glükóz továbbjut az általános keringésbe (glükózleadás).
Glükózfelvétel a zsírsejtekben
A zsírsejtek glükózfelvételében mind a GLUT-1, mind a GLUT-4 transzporter szerepel. Éhgyomri állapotban a glükóz a membránban állandóan jelen lévő GLUT-1-en keresztül lép be a zsírsejtekbe. Ebben az állapotban a GLUT-4 molekula inaktív formában a sejten belül foglal helyet, az inzulinszint emelkedésének hatására a GLUT-4 transzporter működőképes állapotban a plazmamembránba kerül.
- Az átrendezés gyors, a transzportfokozódás 10 percen belül maximális, majd az inzulinhatás lecsengése után a GLUT-4 visszakerül a sejt belsejébe.
A zsírsejt az inzulin independens (inzulintól független) GLUT-1-en keresztül állandóan (inzulinrezisztenciában is) fogadja a glükózt, mégpedig nagy affinitással, ami azt jelenti, hogy alacsony glükózszint mellett is. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy inzulinszinttől és a bevitt tápanyag GI-jétől függetlenül képződik zsír (irreverzibilis folyamatban), ha magasabb a tápanyagbevitel, mint a szükséglet.
Glükózfelvétel az izomban
Inzulin hatására az izomsejtek glükózfelvétele sokszorosára fokozódhat. A felvett glükóz a megfelelő enzimek aktiválása következtében glikogénné épül fel.
- A tárolható izomglikogén mennyisége véges, megközelítőleg 700g (Hargreaves, 2012).
Az izomszövetben az inzulin (hasonlóan az előzőleg leírt mechanizmushoz) a GLUT-4 plazmamembránba való áthelyezésével fokozza a glükóztranszportot. Az izomszövet és a zsírszövet között azonban néhány jelentős eltérés van:
- az izomszövetben az alapszintű (GLUT-1-en keresztüli), inzulintól független glükóztranszport a maximális transzportnak nagyobb hányadát képezi, mint a zsírszövetben (feltéve, hogy van is rá szükség, azaz nincsenek tele a glikogénraktárak),
- az izomszövetben az inzulin sokkal kevésbé hat a GLUT-4 kifejezésére (a sejtmembránba történő kihelyezésére), mint a zsírszövetben,
- az izomaktivitás önmagában, inzulin hiányában is a GLUT-4 áthelyezésével jár, így a glükóztranszport inzulin nélkül is fokozódhat.
- Az izommunka a legerősebb inger a vázizomban a GLUT-4 transzportfehérjék mennyiségének növelésére (Richter és Hargreaves, 2013).
Mit is jelent ez pontosan? Megdőlni látszik az a mítosz, hogy edzés után szükség van a magas inzulinszintre, hogy az izmok fogadják a glükózt és gyorsan visszatölthessék a glikogénraktáraikat, hiszen az izommunka hatására az izomsejtekben már rég kihelyeződtek a GLUT-4 transzporterek, míg a zsírsejtekben nem, ott majd éppen a magas inzulinszint eredményezi ezt. Amúgy tök mindegy, a zsírosodás vagy nem zsírosodás nem ezen múlik.
- És azért azt is érdemes nem elfelejteni, hogy a glikogén visszaépülése hosszabb folyamat, vagyis a glikogénraktározás szempontjából is inkább a folyamatosan megfelelő tápanyag-ellátottság a fontos, semmint az edzést követő "inzulincsúcs".
A glükóz beépülése a zsírszövetbe
A bioszintézis kiindulási anyaga az acetil-KoA, ami keletkezhet zsírsavak, aminosavak lebontása következtében is, de elsősorban a szénhidrátok lebontásából származik, azaz a zsírsejtekben zajló glikolízisből és a piruvát-dehidrogenáz komplex által katalizált reakcióból.
- A piruvát-dehidrogenáz komplex által katalizált reakció irreverzibilis, ez az oka annak, hogy a zsírrá alakult glükózból többé nem lehet újra glükóz.
- A mobilizált zsírsavakból a máj acetil-KoA-n keresztül ketontesteket képezhet. Az aceton (a ketonok legkisebb szénatomszámú képviselője) piruváttá alakítható, amely azután a glükoneogenezisbe léphet (Casazza és munkatársai, 1984). Ennek az útvonalnak a kapacitása azonban nem túlzottan jelentős, becslések szerint éhgyomri állapotban az endogén módon előállított glükóz 11%-a származhat acetonból (Reichard, és munkatársai, 1979).
A zsírsav-szintézis zömmel a citoplazmában zajlik, ezért az acetil-KoA-nak ki kell jutni a mitokondriumból, ami viszont nem lehetséges. Csak az acetilcsoport jut ki. Az első lépésben az acetilcsoport rákapcsolódik az oxálacetátra, és citrát lesz belőle (a citrátkör első lépése). Ezután a citrát egy trikarbonsav-transzporteren keresztül kijut a citoplazmába. Itt KoA belépésével ismét oxálacetát és acetil-KoA keletkezik.
- Az ATP-citrát liáz katalizálta reakcióhoz egy ATP energiájára is szükség van, az ATP-ből ADP és Pi lesz.
- Az oxálacetát a NADH-ról elektronokat vesz fel, és malát formájában jut vissza a mitokondriumba.
Az acetil-KoA a β-oxidációhoz hasonlító folyamatban képes zsírsavvá szintetizálódni. Természetesen a folyamat fordítva, és más enzimekkel és szubsztrátokkal megy végbe. A végeredmény az acil-KoA (acyl-CoA), mely a zsírsav aktív formája (fatty acyl-CoA; zsíracil-KoA).
- Az acetil-KoA a citoplazmában először CO2 felvételével karboxilálódik, malonil-KoA keletkezik belőle. A folyamat energiaigényes, az acetil-KoA-karboxiláz enzim ATP-t használ. A lépés a zsírsav-szintézis elkötelező lépése, ha ez végbement, akkor a többi lépés is lejátszódik.
- A zsírsavszintézis szabályozása az első lépésnél, az acetil-KoA-karboxiláz enzimnél valósul meg. Az enzimnek két formája van: egy polimer, amely aktív, és egy monomer, amely inaktív. A szabályozási folyamatok a polimerizáció mértékét befolyásolják. Az egyik szabályozási mód a kovalens módosítás. Itt glukagon és adrenalin aktiválja a protein kináz A-t, amely foszforilálja, ezáltal inaktiválja az acetil-KoA-karboxilázt. Az inzulin jelpálya ezzel szemben foszfoprotein-foszfatázt aktivál, amely a foszfát hidrolízisét katalizálja, ezáltal aktiválódik az enzim. (Az enzim allosztérikusan is szabályozódik, a citrát aktiválja, palmitoil-KoA gátolja.)
A glicerin-foszfát a glikolízis során képződő dihidroxiaceton-foszfátból keletkezik (a májban származhat a lipolízisből is), amihez az elektronokat NADH-ról kapja (ez a folyamat ugyanaz, mint a zsírból történő triglicerid-szintézisnél). A glicerin-foszfát aztán reakcióba lép egy (zsír)acil-KoA-val, egy szabad KoA és lizofoszfatidsav keletkezik. Ez reakcióba léphet még egy acil-KoA-val, ekkor foszfatidsav és még egy szabad KoA keletkezik. A reakciókat a glicerin-3-P-aciltranszferáz, ill. az acilgliceril-3-P-aciltranszferáz enzim katalizálja. Ezután foszfatidsav-foszfatáz segítségével a foszforilcsoport lehidrolizál, és a keletkező diacil-glicerid egy harmadik acil-KoA-val tud reagálni (itt is egy acil-transzferáz az enzim), így keletkezik a triglicerid.
- A folyamat ugyanez a zsírból történő triglicerid-szintézisnél is.
Fehérjéből zsír
Az aminosavak lebontásakor maradó oldalláncokból a szervezet képes acetil-KoA-t előállítani, amely azután (tápanyagtúlkínálatban) a fent ismertetett útvonalon zsírrá alakulhat.
A zsírraktározás oka az inzulin?
Az inzulin a zsírtárolásra (zsírdepozíció) is hat, de az ok-okozati összefüggés nem pont az, mint amit mainstream (és az "egészségestáplálkozás" üzlet) áraszt magából: "Éppen emiatt azok az ételek amelyek hirtelen nagy inzulin reakciót váltanak ki, általában azok az elhízásért felelősek."
Egyetlen hormonon múlna, hogy elhízunk vagy nem? A kérdésfeltevésnek ez az iránya, és a jelen téma szempontjából irreleváns, hogy a kóros elhízás inzulinrezisztenciát, és más problémákat okoz. A kérdés csak az, hogy önmagában az inzulin (bármilyen, az egészséges szervezetben előforduló szintje) okozhatja e azt, hogy a szervezet jelentős mennyiségű zsírt tárol el.
- Érdekes adalék így az elejére, hogy kimutatták, hogy a hízáskor felszaporodó viszcerális zsírszövet mennyisége a kóros gyulladással és az inzulinrezisztenciával korrelál (Hamdy és munkatársai, 2006), míg a bőr alatti zsírszövet lényegében (nem csak elhelyezkedésében) különbözik a viszcerális zsírszövettől, és olyan anyagokat termel, amelyek szisztémásan javíthatják a glükózanyagcserét (Tran és munkatársai, 2008).
- Vagyis az izmokat elfedő (normális mennyiségű) zsírszövet ellen annyira nem is érdemes küzdeni (éljen a fitness-ipar).
A zsírtárolás és az inzulin kapcsolata a sárga oldal egyik cikkében megjelent állítások tükrében:
Inzulinrezisztencia és zsírtárolás
Valóban? Induljunk ki abból az általában (legalábbis kezdetben) jellemző állapotból, hogy egészségesek vagyunk. Tehát akkor, ha jó az inzulinérzékenység, akkor akár a napi tápanyagszükséglet 3x-osát jelentő tápanyagbevitel mellett is felveszi az izom a glükóz nagy részét, és nem zsírként tárolódik? Aligha! A glikogén szintje az izomban (és a májban is) korlátozott, így ha többet zabál valaki, mint a szükséglete, akkor a felesleg zsírban tárolódik (mert máshogy nem tud), inzulinérzékenység ide vagy oda.
- És bár az izomszövetben az inzulin sokkal kevésbé hat a GLUT-4 kifejezésére (a sejtmembránba történő kihelyezésére), mint a zsírszövetben (Richter és Hargreaves, 2013), azonosítottak az izomban egy további transzportert (GLUT-12), amely azonos módon működik, mint a GLUT-4, de lényegében a zsírszövetben nem fejeződik ki (Chadt és Al-Hasani, 2020), és mintegy másodlagos inzulinérzékeny transzporterként működik.
- Vagyis normál körülmények között (megfelelő inzulinérzékenység mellett) az izom- és a zsírsejtek az inzulin hatására megközelítőleg ugyanolyan hatékonysággal fogadják a glükózt (alacsony inzulinszint mellett is egyformán fogadják). És egyáltalán nem gond, hogy a zsírsejt is fogadja, mert ha nincs folyamatos tápanyagtúlkínálat, akkor a zsírsejtből később felhasználásra kerül ez a szintetizált zsír.
Rossz hír az inzulin=zsír hívőknek, hogy a zsírsejtek felveszik a glükózt inzulin nélkül is (GLUT-1), és még csak magas vércukorszint sem szükséges ehhez, csak hogy legyen jelen valamennyi többlet a vérben. Továbbá az se túl kedvező hír, hogy inzulin hiányában is aktiválódik a zsírsavszintézist megindító enzim, az acetil-KoA-karboxiláz (az acetil-KoA citoplazmába történő transzportjában részt vevő citrát allosztérikusan aktiválja).
Önmagában attól, hogy inzulinrezisztencia van, nem fokozódhat a zsírtárolás volumene, mivel a semmiből még inzulinrezisztenciában sem lehet zsírt szintetizálni. Továbbá a zsírtárolás sebessége sem fokozódhat a glükózból, hiszen az inzulin által kihelyezendő GLUT-4 traszporterek nem aktiválódnak, mivel a zsírsejt éppen az inzulinrezisztencia miatt nem reagál az inzulinra (vagy inkább nem a normál működésnek megfelelően reagál rá).
- Ilyenkor a megemelkedett inzulinszint hatására az inzulint kis affinitással kötni képes IGF-1 és hibrid receptorok megkötik az inzulint is, és másodlagos receptorhatásként metabolikus válaszokat is kiváltanak (ezért tud az inzulin mégis némi hatást kifejteni a glükóztranszportra inzulinrezisztenciában is, de csak akkor, ha nagyon magas az inzulinszint).
- Az elsődleges receptorhatás azonban ebben a kontextusban (tápanyagtúlkínálat és a fizikai igénybevétel hiánya) a zsírsejtek számának fokozódása (ti. ez is anabolikus hatás, nem csak az izomnövekedés), hogy legyen hova tárolni a várhatóan tovább érkező felesleges tápanyagokat. Az inzulin/IGF-1 jelátvitel hatásos adipogenezis aktivátor (Sugii és munkatársai, 2009; Sakaue és munkatársai, 1998).
Az inzulin fontos szerepet játszik a lipid anyagcserében is, mivel elősegíti a zsírsav-észterezést, a zsírsavak tárolását és gátolja a lipolízist is (Chen és munkatársai, 2017), de fiziológiás körülmények között az inzulin gátolja a VLDL (zsírszállító lipoprotein) felhalmozódását és szekrécióját a májsejtekben (Chirieac és munkatársai, 2000; Lin és munkatársai, 1995), ami logikus, hiszen miért bocsásson a máj lipoproteineket a vérbe, amikor a sejteknek bőségesen rendelkezésére áll a glükóz.
- A triglicerid, a koleszterin és észterei hidrofób, azaz víztaszító molekulák. A szállítást bonyolult biokémiai struktúrák, a lipoproteinek (fehérjezsír részecske) végzik, amelyek a hidrofób molekulákat hidrofil (fehérje-foszfolipid) burokba zárják, elválasztva azokat a vizes közegtől.
- A zsírsavak vízoldhatósága az apoláris szénhidrogénlánc növekedésével fokozatosan csökken, ezért szabad formában korlátozott a jelenlétük a vérben.
Amikor az inzulinrezisztencia hatására az inzulin szintje a fiziológiást meghaladja (hyperinzulinaemia), az fokozza a SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein-1c) expresszióját a májban, ahol a glükóztranszport nem áll inzulinszabályozás alatt (inzulin independens GLUT-2 transzporter). Ezt a lipogenezisben résztvevő enzimek (a zsírsavszintetáz és az acetil-KoA karboxiláz) aktivációja követi.
- Ezek az enzimek kulcselemei a de novo lipidszintézisnek is a májban (Yahagi és munkatársai, 2002), és az aktivációjukat kiváltó SREBP-1c szintézisét a májban az inzulin szabályozza (Shimomura és munkatársai, 2000; Foufelle és Ferre, 2002).
- A de novo lipidszintézis fokozódása a lipidoxidációt a lipidtárolás felé tolja el, így nő a VLDL (zsírszállító lipoprotein) részecskék számára rendelkezésre álló triglicerid mennyisége (Lewis és munkatársai, 2002).
A májból a vérbe kerülő VLDL trigliceridjeinek hidrolízisét a lipoprotein lipáz végzi (preferenciálisan az sn-1 és sn-3 észterkötéseket hasítja). Foszfolipáz aktivitásával fellazítja a lipoprotein részecskék foszfolipidrétegét, és így hozzáférhetővé teszi a triglicerid magot.
- Aktivitását az inzulin fokozza (transzkripciós és poszt-transzlációs szabályozás), legerősebben a zsírszövetben. Azaz az inzulinszint növekedésével fokozódik a zsírsavak transzportja a vérben lévő lipoproteinekból a zsírsejtbe.
- De egyrészt, az előzőek szerint, az inzulin fiziológiás szintje gátolja a lipoproteinek szekrécióját a májból a vérbe (az emésztésből származót nem, de onnan nem jön szénhidrát forrású lipoprotein), azaz nincs nagyon mit felvenni (a szénhidrátot alapul véve), másrészt, ha nincs folyamatos tápanyagtúlkínálat, majd ez a zsír is felhasználásra kerül később.
Inzulinrezisztenciában a magas inzulinszint ellenére is csökken a lopiprotein lipáz aktivitása (azaz csökken a zsírsavaknak vérből a zsírsejtekbe való transzportja), mivel egy multiligand receptornak (CD36) is döntő szerepe van a lipoproteinek vérből való eltávolításában (Goldberg és munkatársai, 2009), amely inzulinrezisztens állapotban diszfunkcionális (Samovski és munkatársai, 2018). Emellett az inzulinrezisztencia a zsírsejtek lipolízisét is fokozza, és így növeli a keringő szabad zsírsavak mennyiségét (Chen és munkatársai, 2017).
- Ezért magas inzulinrezisztenciában (akár napokig is) a vérzsír (a vér triglicerid- és szabad zsírsav szintje), a CD36 diszfunkcionális működése csökkenti a zsírsavak felvételét a vázizomzatba, a szívbe és a zsírszövetbe (Goldberg és munkatársai, 2009, Wilson és munkatársai, 2016), viszont az ép zsírsavtranszportereken (Fatp2 és Fatp5) keresztül a májba áramolhatnak annak ellenére, hogy a CD36 által közvetített zsírsavfelvételi képesség elveszik (Wilson és munkatársai, 2016).
- A szabad zsírsavak, amelyek a májzsír felhalmozódásának elsődleges forrásai, elsősorban a zsírszövet lipolíziséből és részben a felesleges lipoproteinekből származnak (Chen és munkatársai, 2017).
Az inzulinrezisztencia következménye, hogy magas lesz a vércukor és inzulinszint, ill. károsodik az emésztésből érkező kilomikronok, és a májban képződő VLDL távozása a keringésből, valamint emelkedik a vér szabad zsírsav szintje, és kialakul a zsírmáj.
- De önmagában, tápanyagtúlkínálat nélkül, az inzulinrezisztencia nem okozza a zsírtömeg gyarapodását. Ezzel szemben egy egészséges, megfelelő inzulinrezisztenciával bíró ember is el fog hízni, bármit, bárhogyan időzítve is egyen, ha a táplanyagbevitelének energiatartalma folyamatosan meghaladja az igényt.
Miért fokozódhat mégis a zsírosodás inzulinrezisztenciában?
Általánosan elfogadott, hogy az inzulinrezisztencia (a csökkent glükóztolerancia) fokozza a zsírtárolást, de hogyan is? Inzulinrezisztencia van, vagyis az inzulin nincs is játékban (arról fentebb a zsírtárolás lenyílóban, hogy a zsírsejt hogyan fogadja a glükózt inzulin nélkül is, akár egészséges, akár elhízott, inzulinrezisztens emberben).
- Valójában inzulinrezisztenciában a glükóz zsírsejtbe jutásának sebessége magas inzulinszint mellett is alapszinten marad (GLUT-1 és a minimális IGF-1/hibrid receptor hatás).
Most akkor valójában az inzulinrezisztencia fokozza a zsírtárolást, vagy csak a kövér ember zsírosodik tovább a túlzabálás miatt, ahogy zsírosodott addig is, amíg nem volt inzulinrezisztens?
- Nyilván megváltozik a sejtek működése, de egy inzulinrezisztens ember sem képes zsírosodni, ha kevesebb a tápanyagbevitele, mint az igénye, hiszen részben ezen alapszik a kapcsolódó életmódváltás (a diéta) is, de a feleslegben bevitt tápanyagok végül ugyanúgy zsírként kerül tárolásra, csak amíg ez megtörténik, addig megemelkedve marad a vércukorszint, és következményesen az inzulinszint is.
- És ez az, ami káros, de a zsírosodás volumenét ez nem befolyásolja, csak az, hogy a túlzabálás krónikus marad, ahogy az volt előtte is.
Eleve attól lett kövér, hogy túl magas volt a tápanyagbevitele az aktuális szükségletéhez képest, és ez így marad inzulinrezisztenciában is.
- Tápanyagegyensúly anyagcserebetegségek esetén is van, lehet, hogy ez szokatlanul alacsony lesz, de az ember akkor sem a perpetuum mobile, kell a szervezet számára energia, és annál létezik kevesebb bevitel is.
A lehetséges magyarázat
Túlsúlyos emberekben a súlyfelesleghez fokozott miosztatin expresszió és emelkedett szérum miosztatin szint társul (Hittel és munkatársai, 2009).
- A miosztatin aktivin IIb típusú receptorhoz történő kötődése kölcsönhatáshoz vezet az I típusú ALK4 vagy ALK5 receptorral, ami az SMAD2/3 transzkripciós faktorok foszforilációját és aktiválását eredményezi (Sartori és munkatársai, 2014). A SMAD2/3 gén pedig negatívan regulálja az izomtömeget (Schiaffino és munkatársai, 2013).
- A csökkenő izomtömeg pedig még alacsonyabb energiabevitelt igényel(ne), azaz csökken a kalóriaégetés. Csakhogy az elhízott ember zabál tovább, ahogy addig is, csak egyre kevesebb izomtömeg és aktivitás mellett, így egyre több a feleslegesen bevitt kalória, amitől tovább nő a test zsírkészlete.
Időzítés és GI
És a nap többi részében (vagy az edzés nélküli napokon), ha már megteltek a glikogénraktárak, akkor vajon hova kerülnek a (tápanyagigényen felül) bevitt alacsony Glikémiás Indexű (GI) szénhidrátok, alacsony inzulinszint mellett, lassan felszívódva? Ha megteltek az izom (és a máj) glikogénraktárai, akkor nem kerül oda több glikogén se gyorsan, se lassan felszívódva. Viszont megy zsírba. Lassan.
- És vajon az edzés előtt fogyasztott szénhidrátokkal mi lesz, ha telítettek a glikogénraktárak?
Egy egészséges, a tápanyagigényének megfelelően és kiegyensúlyozottan táplálkozó ember esetén a vércukor- és inzulinszint mindig a fiziológiás értékeken belül marad (bármikor és bármilyen GI-ű, vagy az új őrület szerint glikémiás terhelésű is legyen a tápanyag).
- Mai ismereteink szerint a δ-sejtben termelt szomatosztatin a szekréciós ingerekre bekövetkező túlságosan nagy inzulin- és glukagonelválasztástól védi a szervezetet, a hormonszint-ingadozások amplitúdóját csillapítja, megakadályozza mind az inzulin-, mind pedig a glukagonelválasztás (és a következményes anyagcsere-elváltozások) szükséges mértéket meghaladó "túllövését" (Fonyó, 2011).
Egészségesen azért is teljesen mindegy milyen GI-ű szénhidrátot eszünk, mert ha az energiatartalmára nincs szükség, végül úgyis zsírként kerül eltárolásra a nagy része (az alacsony GI-ű szénhidrátok is).
- Ha pedig megfelelő a kalorizáltság, akkor a magas GI-ű, gyors szénhidrátokból szintetizált zsír is hamar felhasználásra kerül, és nem marad eltárolva.
Viszont az igényeket krónikusan meghaladó tápanyagbevitel miatt végül inzulinrezisztenssé vált személynél valóban érdemes odafigyelni (ha a mennyiség már rendben van) az emésztés és felszívódás sebességére is, mivel alapesetben jórészt csak a GLUT-1 transzporterek csökkenthetik a vércukorszintet, és ezzel együtt az inzulinszintet, a glükóztranszport sebességének érdemi növekedésére nem lehet számítani a sejtek felé, valamint a lipoprotein lipáz enzim aktivitása nem tud fokozódni, így a lipoproteinek vérből történő eltávolítására sem.
- Ekkor van kiemelt szerepe a testmozgásnak, mivel az izomsejtben az izomaktivitás önmagában, inzulintól függetlenül is a GLUT-4 (és GLUT-12) áthelyezésével jár, így a glükóztranszport inzulinrezisztenciában is fokozódhat (ráadásul a vázizomban erősebb is ez az inger, mint az inzuliné), ill. a lipoprotein lipáz aktivitás is fokozódik.
Mi a tanulság?
Elsősorban az, hogy az izom- és a zsírsejt is fel tudja venni a glükózt inzulin nélkül is (inzulin independens GLUT-1 transzportereken), mégpedig nagy affinitással, ami azt jelenti, hogy alacsony glükózszint mellett is. Az izomban ez jelentősebb, mint a zsírsejtben, ugyanakkor az izomsejtben korlátozott (a glikogénraktározás korlátja miatt), míg a zsírsejtben gyakorlatilag korlátlan.
- A sok zsírt tartalmazó zsírsejtek számbeli növekedésre (hiperplázia) is képesek. A zsírsejtek differenciálódása differenciálatlan kötőszöveti sejtekből (szemben a sok évtizeden át uralkodó nézettel) az egész életen keresztül folyik (Fonyó, 2011).
Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy inzulinszinttől és a bevitt tápanyag GI-étől függetlenül korlátlan volumenben képződhet zsír, ha magasabb a tápanyagbevitel, mint a szükséglet.
- Mindegy, hogy a feleslegben bevitt glükózt (vagy az abból a máj által szintetizált zsírt) a zsírsejtek magas inzulinszint mellett gyorsan, rövid idő alatt, vagy "lassú" szénhidrátokat fogyasztva, alacsony inzulinszint mellett lassan, hosszabb idő alatt tárolják el. 20 kg zsír az 20 kg zsír, akkor is ha lassan, és akkor is, ha gyorsan szintetizálódott.
Mindebből arra a következtetésre juthatunk, hogy az inzulin nem a zsírtárolás volumenét szabályozza, hanem a sebességét (rezisztensekben azt sem igazán).
- Vagyis, ha nem akarunk elhízni, akkor nem a tápanyagok GI-jét és a tápanyagbevitel időpontjait kell monitorozni, hanem az össz. tápanyagbevitel mennyiségét, mert magas inzulinszint és inzulintüskék nélkül is zsírban rakódik le a feleslegben bevitt tápanyag. Míg megfelelő mennyiségű táplálkozás mellett, a tápanyagfelvételkor így is, úgy is tárolódó zsír később felhasználásra kerülhet.