A hormonrendszer
Mára már felismerték, hogy gyakorlatilag minden sejt képes előállítani olyan molekulákat, amelyekkel befolyásolni képes más sejtek működését, és az már kevésbé lényeges, hogy a befolyásolni kívánt sejt közel van-e vagy távolabb. Ma már hormon alatt minden olyan anyagot értünk, amely valamely szervben vagy a test egy részében termelődik, a vérrel egy másik szervbe vagy testrészbe szállítódik, ahol a célsejtek anyag és energiaforgalmára az enzimműködésük megváltoztatása révén serkentő vagy gátló hatású, képes megváltoztatni egy vagy több szerv működését, és néha szerkezetét is.
A modern biológiai kutatások eredményei azt mutatják, hogy a korábbi egy hormon - egy funkció elképzelés nem felel meg a valóságnak. Ma már jól ismert, hogy egy bizonyos sejtfunkciót egyidejűleg számos különböző behatás is befolyásol. Egy adott hormon emellett a különböző sejtekre más-más hatást fejthet ki. A hormonhatások láncolatszerűen kapcsolódnak össze, bárhonnan indulnak is el. A hormonok az egész szervezetet érintő és állandó változásban, hullámzásban levő rendszert alkotnak, hatásuk a homeosztázis fenntartására és stabilizálásra irányul (Hudecz, 2003).
A jelátvitel módja szerint a hormonok három csoportba sorolhatók:
- Intracelluláris receptorral rendelkező lipofil hormonok, amelyek diffúzióval jutnak át a plazmamembránon, és a citoplazmában vagy a sejtmagban szabadon úszó receptorukhoz kötődnek. Az így kialakuló hormon-receptor komplex a DNS transzkripciót szabályozó régióihoz kötődik és befolyásolja specifikus gének expresszióját. Ily módon hatnak a szteroidok (pl. kortizol, progeszteron, ösztradiol és tesztoszteron), a tiroxin és a retinolsav.
- Sejtfelszíni receptorral rendelkező vízoldékony (hidrofil) hormonok, amelyek nem képesek diffúzióval átjutni a plazmamembránon, ezért a sejtmembránban elhelyezkedő receptorokhoz kötődnek, és a G-fehérje kapcsolt receptorokon át ható hormonok pl. be sem jutnak a sejtbe, hanem a receptor indít el olyan változásokat a membrán belső oldalán, amelyek a hormonhatást közvetítik. Vízoldékony hormonok a néhány aminosavtól a protein méretig terjedő peptid hormonok (pl. inzulin, növekedési faktorok és a glukagon), és a kis méretű aminosav származékok (pl. epinefrin és hisztamin).
- Számos vízoldékony hormon a célsejtekben megtalálható enzim(ek) aktivitásában idéz elő változást. Ebben az esetben a felszíni receptorhoz kötődő hormon azonnali jelet vált ki, aminek hatása azonban csak rövid ideig áll fenn. Ha ez a jel képes génexpressziós változásokat is előidézni, akkor a hormon által közvetített hatások órákig, vagy akár napokig is fennmaradhatnak. Így a vízoldékony molekulák által kiváltott jelek irreverzibilis változásokhoz, pl. sejtdifferenciációhoz is vezethetnek.
- Sejtfelszíni receptorral rendelkező lipofil hormonok, amelyekről kezdetben úgy gondolták, hogy magas lipofilitásuk miatt passzív diffúzió útján jutnak át a plazmamembránon, de valójában a sejtfelszíni a 7-TM receptorok egy alcsaládját kötik le (pl. prosztaglandinok).
A legtöbb hormon a belső elválasztású mirigyekben képződik, de a hormonok közé tartoznak a nem endokrin szervek által termelt, más sejtekre, szövetekre ható anyagok is, ill. tágabb értelemben a helyben ható anyagok (szöveti hormonok) is. A belső elválasztású mirigyek emberben a következők:
- a hipotalamusz
- az agyalapi mirigy (hipofízis),
- a gége alatt elhelyezkedő pajzsmirigy a mellékpajzsmirigyekkel,
- a vesék csúcsán ülő mellékvesék,
- a hasnyálmirigy Langerhans-szigetei,
- a petefészek,
- a here,
- a tobozmirigy,
- a szegycsont belső felszínén elhelyezkedő csecsemőmirigy.
Belső elválasztású funkcióval is bír a méhlepény (human choriogonadotropin; hCG), hormonokat termel még pl. a vese (eritropoetin; EPO), a szív (atrial natriuretic peptide; ANP), az endotélium (endotelin), a máj (insulin-like growth factor 1; IGF-1), az emésztőrendszer (gasztrin, szekretin) és a zsírszövet (leptin, adiponectin), ill. hormonhatásúak az immunrendszer által termelt citokinek (pl. interleukin, interferon) is.
A hormonhatású anyagok kémiai szerkezetük alapján lehetnek peptidek, glikoproteinek, szteroidok, aminosav származékok vagy eikozanoidok (általában szöveti hormonok, pl. prosztaglandin).
A hormonrendszer irányítása szigorúan szabályozott, a felsőbb szabályzó központok irányítják az alattuk elhelyezkedőket, utóbbiak pedig visszajeleznek az irányító központok felé.
A hipotalamo-hipofizeális rendszer
A hipotalamusz a talamusz alatt elhelyezkedő agyterület, amelynek feladata az idegrendszer és a hormonháztartás közötti kapcsolat közvetlen megvalósítása.
A hipofízis az agyalapról a koponya töröknyeregnek nevezett csontos vájatába lógó, három részből álló, babszem alakú szerv, amely nyélen keresztül kapcsolatban van a hipotalamusszal. Feladata a perifériás belső elválasztású mirigyek funkcióját szabályozni, összehangolni, ill. néhány saját hormonja az anyagcsere folyamatokat közvetlenül is befolyásolja.
- A hátsó lebeny az ún. neurohipofízis, mely a hipotalamuszban termelt antidiuretikus hormont (ADH) és az oxitocint tárolja, és szükség szerint szekretálja,
- a középső rész (pars intermedia) termeli a melanocytastimuláló (MSH) hormont,
- az elülső lebeny, az ún. adenohipofízis termeli az endokrin mirigyeket szabályozó hormonokat: a növekedési hormont (hGH), az adrenokortikotrop hormont (ACTH), a TSH-t, az FSH-t, az LH-t és prolaktint.
A hipotalamusz kissejtes állományában keletkező neurohormonok az idegsejtek axonnyúlványai mentén lejutnak a hipofízis nyeléig, ahonnan a portális keringéssel a hipofízis elülső lebenyébe, és az ott folyó hormontermelést, ill. a tárolt hormonok felszabadítását, véráramba történő ürítését serkentik vagy gátolják. A nagysejtes magcsoport közvetlen idegi összeköttetésben áll a hipofízis hátsó lebenyével, ahol az idegsejtjei axonjain lejuttatott hormonok tárolódnak. A hipotalamusz hormonja az antidiuretikus hormon (ADH), ill. az oxitocin ugyan a hipofízisből szabadul fel, de eredendően a hipotalamusz hormonja.
Tehát a hipotalamusz-hipofízis rendszer a neuroendokrin szabályozás központi jelentőségű szerve. A hipofízis nem csak anatómiailag, hanem funkcionálisan is szorosan kötődik a hipotalamuszhoz, vele együtt funkcionális egységet képez. A hipotalamusz:
- érző (szenzoros) sejtjeivel érzékeli a vér fizikai és kémiai változásait, s többek között a hipofízis hormonjai segítségével szabályozza a szervezet belső környezetét.
- az agyból kapott információkra (a külső környezetről, az egyén hangulatáról, a pszichogén stresszhatásokról stb.) a választ szintén a hipofízis hormontermelésén keresztül adja meg.
A belső elválasztású mirigyek szabályozásának alapja, hogy az egyes hormonok vérszintjének normálértéke szigorúan kódolt, és ennek megtartása a cél. Amennyiben a releváns paraméter értéke (jelen esetben a hipofízis hormon mennyisége) csökken a vérben, a hipotalamusz érzékeli a csökkenést, és releasing faktor kibocsátásával jelzi a szervezet igényét az anyagcsere folyamat serkentésére. A hipofízis kibocsátja trophormonját, amelynek vérszintje így emelkedik, megszűnik a hipotalamusz számára az inger a releasing faktor kibocsátására, és így a hipofízis is beszünteti a trophormon vérbe történő kiadását, és leáll a perifériás célszerv működésének további serkentése is.
A sejtek a felszínükön vagy a belsejükben elhelyezkedő receptorokon keresztül fogják fel a hormonális üzeneteket. A válasz az adott sejt egyedi tulajdonságaitól függ, ami genetikailag meghatározott. Így lehet az, hogy ugyanaz a hormon, különböző sejtekre is tud hatást gyakorolni, sőt ez a hatás sejttípusonként eltérő lehet.
A teljesség igénye nélkül, az edzéssel kapcsolatban leggyakrabban felmerülő hormonok:
Az inzulin és a glukagon
Az anyagcsere-szabályozás elsőként megismert hormonális szereplője a hasnyálmirigy (pancreas) Langerhans-szigeteiben termelődő inzulin volt. A továbbiakban derítették fel, hogy a szigetek szövettanilag megkülönböztethető sejtjeiben más szabályozó funkciójú peptidek is elválasztódnak, a glukagon és az ezen két hormon szekrécióját szabályozó szomatosztatin. Egy további peptid, a pancreaticus polipeptid a hasnyálmirigy exokrin (külső elválasztású) termékeit (a hasnyálban található bikarbonát ion és emésztőenzimek) szabályozza.
Az emberi hasnyálmirigyben mintegy 1-2 millió (50-300 sejtből álló) sziget van, amelyek az átlagosan 70-80g tömegű hasnyálmirigy 1-2%-át alkotják.
Fény- és elektronmikroszkópos megjelenés alapján a szigetekben négy sejttípus különíthető el, amelyeket ma részben görög, részben latin betűkkel jelölünk. A sejttípusok: α, β, δ (D) és F.
Az immunhisztokémai eljárások kimutatták, hogy a β-sejtek granulumai inzulint, az α-sejteké glukagont tartalmaznak. A δ- (D-) sejtekben mutatható ki a szomatosztatin, az F-sejtekben pedig a pancreaticus polipeptid.
Az α-, a β- és a δ- sejtek részben parakrin módon hatnak egymásra. Az α- és a β-sejtek hormonjukat azonban főként az őket körülvevő kapillárisokba szecernálják, ez valódi endokrin elválasztás. Mindkét sejttípus képes érzékelni az interstitium (ill. ezen keresztül a vérplazma) egyes tápanyagainak szintjét (érzékelő funkció), és ezt az információt az egyéb kémiai és idegi hatásokkal egybevetve változtatják hormonelválasztásukat.
A szigetekből származó hormonok a hasnyálmirigy vénás vérével a v. portaeba kerülnek, így a májhoz jutó vér inzulinkoncentrációja jelentősen magasabb, mint az inzulin egyéb célsejtjeihez (pl. a vázizom- és zsírsejtek) kerülő véré.
- A máj a hozzá jutott inzulin közel felét kivonja a vérből.
Az inzulin jelút
A β-sejt inzulinelválasztását (időben egymást követően) három jelzés is aktiválja. A táplálkozással egyidőben (még a felszívódás előtt) paraszimpatikus idegi hatás, a felszívódással egyidejűen a vér glükóz- és aminosav-szintjének emelkedése, valamint szintén a felszívódással egyidőben hormonális ("inkretin") hatás.
- Az időben előrehozott inzulinelválasztás lehetővé teszi, hogy a felszívott tápanyagokat a máj, az izomzat és a zsírszövet előre felkészítve, mintegy "várakozó helyzetben" fogadja, és ezzel egyidőben leállítja a tápanyagraktárak mobilizását. A reflexesen aktivált (a n. vagus által közvetített) paraszimpatikus hatás (a szájban érzett édes íz, továbbá maga a táplálékfelvétel) a β-sejtek kolinerg beidegzésén keresztül inzulinelválasztást hoz létre.
- Az m-ACh-receptor Gq-fehérjén keresztül hoz létre Ca2+-jelet.
- A bevitt glükóz, az aminosavak és a zsír is hatással vannak az inzulinszekrécióra, azonban míg a glükóz és az aminosavak önmaguk váltják ki a hatást, a zsírsavak aktivált formája effektormolekulaként működik az inger-szekréciós kapcsolásban.
- Az exogén vagy endogén (a triglicerid lipolíziséből származó) zsírsavforrás szükséges a normális inzulinszekréció támogatásához, és a zsírsavak gyors növekedése fokozza a glükóz-stimulált szekréciót, míg a zsírsavak krónikus növekedése ugyanazzal a mechanizmussal a bazális szekréciót is növeli (Yaney és Corkey, 2003).
- Az inkretinek olyan gyomor-bél rendszeri hormonok, amelyek a bélbe jutó tápanyagok hatására szabadulnak fel, és a véráramba kerülve (a vér bizonyos glükózkoncentrációja felett) növelik az inzulinelválasztást. Ebben a mechanizmusban valószínűleg a legfontosabb inkretin a bélnyálkahártya L-sejtjeiből felszabaduló GLP-1 (glucagon-like peptide-1).
- Az inkretinek receptorai Gs-fehérjén keresztül cAMP-PKA jelátvitellel működnek, a glükózzal vagy ACh-val kiváltott Ca2+-jel hatását erősítik.
Az inzulin β-sejtekből való kibocsátását elsősorban a megemelkedett vércukorszint váltja ki. A glükóz GLUT-2 transzportereken keresztül jut be a β-sejtekbe, ahol glikolitikus és oxidatív úton ATP-t szolgáltatnak. Az ATP megjelenése az ATP-függő K+-csatornák bezáródását idézi elő. Mivel a K+-ok nem tudnak bejutni a sejtbe, ez depolarizációt okoz, ami a feszültség-függő Ca2+ csatornák kinyílását eredményezi. A Ca2+-ok beáramlása kettős következménnyel jár:
- az inzulint raktározó szemcsék sejtből való kiürítése,
- a proinzulin gén aktiválása, azaz az inzulinszintézis fokozása.
Az inzulint a véráram a perifériás sejtekhez szállítja (pl. a vázizom- és zsírsejtek), ahol a hormon kapcsolódik a receptorához (inzulin receptor), ami a célsejtben egy szignál transzdukciós útvonalat aktivál.
- Az inzulin kötődése a receptorához annak auto-foszforilációját okozza. Az így aktiválódott inzulinreceptor (ami egy receptor tirozin-kináz) több különböző intracelluláris jelfehérjét (pl. IRS és Shc) foszforilál tirozin aminosavakon. A tirozin-foszforiláció eredményeként ezek a fehérjék kölcsönhatásba lépnek különböző jelfehérjékkel (az SH2 doménjeik-en keresztül), amelyek egy sor jelutat aktiválnak (pl. PI3-kináz jelút, MAPK aktiváció és a Cbl/CAP komplex aktivációja).
Az inzulin jelutak aktiválódása koordinált módon szabályozza a glükóz, zsír és fehérje metabolizmusát (pl. a glükóztranszporterek (GLUT-4) megnyitását és számuk növekedését eredményezik a sejtmembránon, ami hatékonyabb glükózfelvételt tesz lehetővé) és sejtosztódást is eredményezhet.
- Magas inzulinszint hatására az inzulint kis affinitással kötni képes IGF-1 és hibrid receptorok megkötik az inzulint is, ami krónikus tápanyag-túlkínálatban a zsírsejtek számának fokozódását (adipogenezis) eredményezi, hogy legyen hova tárolni a várhatóan tovább érkező felesleges tápanyagokat.
- Az inzulin/IGF-1 jelátvitel hatásos adipogenezis aktivátor (Sugii és munkatársai, 2009; Sakaue és munkatársai, 1998).
Az inzulin hatásai
Az inzulin a tápanyagok raktározását és a transzporttápanyagok vérszintjét főként a vázizomzatra, a zsírsejtekre és a májsejtekre hatva szabályozza.
- Az inzulinnak azonban a szervezet legtöbb sejtjén érvényesül valamilyen hatása. A sejtek normális funkciójához (feltéve, hogy mind inzulinreceptorral, mind jelátviteli mechanizmussal rendelkeznek) legalább minimális szintű inzulin jelenléte nélkülözhetetlen.
A májsejtekben az inzulin szintjétől függően pontosan az ellentettje a hatás. Fiziológiás körülmények között az inzulin gátolja a VLDL (zsírszállító lipoprotein) felhalmozódását és szekrécióját a májsejtekben (Chirieac és munkatársai, 2000; Lin és munkatársai, 1995). Ez logikus is, hiszen miért legyen fokozott a zsírképződés a májban, amikor az egészséges szervezet (főképp az izom- és a zsírsejtek) megfelelően reagál az inzulinra, és képes a fiziológiás tartományban tartani a vércukorszintet.
- A triglicerid, a koleszterin és észterei hidrofób, azaz víztaszító molekulák. A szállítást bonyolult biokémiai struktúrák, a lipoproteinek (fehérjezsír részecske) végzik, amelyek a hidrofób molekulákat hidrofil (fehérje-foszfolipid) burokba zárják, elválasztva azokat a vizes közegtől.
- A zsírsavak vízoldhatósága az apoláris szénhidrogénlánc növekedésével fokozatosan csökken, ezért szabad formában korlátozott a jelenlétük a vérben.
Amikor inzulinrezisztencia hatására az inzulin szintje a fiziológiást meghaladja (hyperinzulinaemia), az fokozza a SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein-1c) expresszióját, amelyet a lipogenezisben résztvevő enzimek: a zsírsavszintetáz és az acetil-KoA karboxiláz aktivációja követ.
- Ezek az enzimek a kulcselemei a de novo lipidszintézisnek a májban (Yahagi és munkatársai, 2002), és az aktivációjukat kiváltó SREBP-1c szintézisét a májban az inzulin szabályozza (Shimomura és munkatársai, 2000; Foufelle és Ferre, 2002).
- A de novo lipidszintézis fokozódása a lipidoxidációt a lipidtárolás felé tolja el, így nő a VLDL részecskék számára rendelkezésre álló triglicerid mennyisége (Lewis és munkatársai, 2002).
Az inzulin lebomlása
Az inzulin felezési ideje 5-8 perc, lebomlása a vesében és májban specifikus proteáz (fehérjebontó enzim) és glutation-dependens transzhidrogenáz enzimek által történik, ill. receptorához kötődve a sejten belül, valamint kis mennyiségben a vizelettel ürül.
A glukagonelválasztás szabályozása
A glukagon a tápanyagmobilizálás hormonja, a legfontosabb tagja annak az összetett szabályozó rendszernek, amely a hypoglykaemia ellen védi a szervezetet.
Az α-sejtek érzékelik a hypoglykaemiát vagy a hypoglykaemiás veszélyeztetést, és glukagont juttatnak a vérbe, ill. olyan bemenettel is rendelkeznek, amely hyperglykaemia esetén kikapcsolja a glukagonelválasztást. Ezenkívül az α-sejt a megterhelések (stressz-szituációk) alkalmával bekövetkező anyagcsere-változások egyik fő közvetítője.
A glukagonelválasztást a vér glükózkoncentrációja és az inzulinelválasztás szabályozza, mely utóbbinak szerkezeti alapja is van. A szigeteken belül a vér a centrálisan fekvő β-sejtek felől áramlik a perifériásabb α-sejtek felé, így ha felszabadult inzulin, akkor az nagy koncentrációban jut el az α-sejtekhez, gátolva a glukagon elválasztását.
- A vér glükózkoncentrációjának csökkenése ingerként hat az α-sejt glukagonelválasztására, ennek tükörképeként a magas glükózkoncentráció (>4,5 mmol/l) csökkenti a glukagonelválasztást.
Mindazokban a fajokban és egyedekben, amelyek rendszeresen (mint a ragadozók) vagy alkalmilag (mint az ember) kizárólag fehérjével táplálkoznak, a glukagonelválasztás alapvetően fontos a hypoglykaemia megelőzésében. Minthogy az aminosavak is inzulinelválasztást váltanak ki, szénhidrátfelvétel nélküli fehérjefogyasztás esetén az inzulin okozta hypoglykaemia lehetősége fenyeget. Az aminosavak azonban glukagonelválasztást is kiváltanak, amely hatásuk a fehérjebevitelt követően glükózt mobilizál a májból.
A glukagonelválasztás része a stresszreakciónak is. Megterhelések alkalmával az ún. stresszhormonok (a katecholaminok, az adenohypophysis növekedési hormonja és a mellékvesekéreg glükokortikoidjai) szekréciója fokozódik. Ezek közül a katecholaminok és a növekedési hormon nagymértékben növelik a glukagon szekrécióját.
- A stresszállapotban jelentkező hyperglykaemia a védekező reakciók egyik eleme. Ilyen körülmények között a hyperglykaemiára jelentkező, a vér glükózszintjét csökkentő inzulinelválasztási válasz nem lenne előnyös, ezért a β-sejteken egy olyan gátló mechanizmus érvényesül, amely által a szimpatikus idegrendszeri izgalom és az elválasztott katecholaminok a β-sejteken jelen lévő α2-receptorokra hatva meggátolják az inzulinelválasztást, ezzel kikapcsolják a hyperglykaemia inzulinelválasztást fokozó hatását.
A glukagon hatásai
A glukagon valamennyi jelentős hatását egyetlen szervre, a májra hatva fejti ki. A membránreceptorokhoz való kötődését az adenilát-cikláz aktiválása, a cAMP-szint emelkedése követi, ennek következtében aktiválódik a proteinkináz A (PKA). A glukagon májsejten belüli hatásának egyik tényezője meghatározott enzimek foszforilációja, amely egyes enzimeket aktivál, más enzimeket viszont inaktivál.
- A glikogenolízis és a glükoneogenezis gyorsulása következtében növekszik a hepatocytákban a glükóz-6-foszfát-szint. A glükóz-6-foszfatáz működésének eredményeként fokozódik a glükóz keletkezése és vérbe jutása (hyperglykaemiát kiváltó hatás).
- A lipidanyagcserében glukagon hatására a zsírsavak nagyobb mértékben lépnek be a mitokondriumokba, ott pedig automatikusan fokozódik az acetyl-CoA egységek kondenzációja ketontestekké. A képződött ketontestek kijutnak a mitokondriumból és a májsejtből, és mivel vízben jól oldódnak, a vérrel eljutnak a célszervekig (pl. izom), ott a sejtek felveszik őket, acetyl-CoA-vá alakulnak, amelyek azután be tudnak lépni a citrátkörbe, és aerob módon energiát szolgáltatnak.
- Az aceton (a ketonok legkisebb szénatomszámú képviselője) piruváttá alakítható, amely azután a glükoneogenezisbe léphet (Casazza és munkatársai, 1984). Ennek az útvonalnak a kapacitása azonban nem túlzottan jelentős, becslések szerint éhgyomri állapotban az endogén módon előállított glükóz 11% -a származhat acetonból (Reichard, és munkatársai, 1979).
Inzulin-glukagon arány
Valamennyi glukagonnal szabályozott folyamat voltaképpen bihormonális szabályozás alatt áll, minthogy az inzulin a glukagon valamennyi hatását képes antagonizálni. A hatás eredőjét az inzulin/glukagon arány határozza meg.
- Az inzulin glukagont antagonizáló hatásában lényeges a foszfodiészteráz aktiválása. Az inzulinnak ez a hatása eredményesen csökkenti a glukagon jelátvitelének kulcsfontosságú tényezőjét, a cAMP-szintet.
A szomatosztatin
A szomatosztatinnak számos helyen (idegrendszer, gyomor-bélrendszer, pancreas) van mediátor funkciója. A hasnyálmirigy δ-sejtjeiben elválasztott szomatosztatin mind az α-sejtek glukagon, mind a β-sejtek inzulinelválasztását hatásosan gátolja. A Langerhans-szigeteken belül kifejtett farmakológiai hatásait jól ismerjük, élettani szerepe azonban inkább feltételezett, mint bizonyított.
- Szemben az inzulinnal és glukagonnal, a δ-sejtben termelt szomatosztatin nem hormon, hanem parakrin szekrétum, ami csak a szigeteken belül hat.
Mai ismereteink szerint a δ-sejtben termelt szomatosztatin a szekréciós ingerekre bekövetkező túlságosan nagy inzulin- és glukagonelválasztástól védi a szervezetet, a hormonszint-ingadozások amplitúdóját csillapítja.
- A szabályozó kör indításában az inzulin- és a glukagonelválasztás ingerei (hyperglykaemia, aminosavak, neurotranszmitterek) játszanak szerepet. A létrejövő szomatosztatinelválasztás megakadályozza mind az inzulin-, mind pedig a glukagonelválasztás (és a következményes anyagcsere-elváltozások) szükséges mértéket meghaladó "túllövését" (Fonyó, 2011).
A növekedési hormon (hGH) és az IGF-1
A humán GH (hGH) különböző molekuláris formák komplex kombinációjaként (izoformák) létezik. Az elsődleges 22 kDa (kilodalton) molekulatömegű forma egy 191 aminosavból álló polipeptid. Az agyalapi mirigy elülső lebenye szomatotrop sejtjeinek terméke, folyamatosan termelődik, szekréciós granulumokban tárolódik és a keringésbe hullámokban választódik ki, ami után 10-20 perc a felezési ideje. A GH elválasztását alapvetően a hipotalamusz szabályozza serkentő (növekedési hormon elválasztását fokozó hormon; GHRH) és gátló (szomatosztatin; SS) hatású hormonokat szekretálva az agyalapi mirigy portális keringésébe. E két hormon váltakozó felszabadulása alakítja ki a GH-elválasztás pulzatilis jellegét.
- A GHRH fő élettani hatása a tárolt GH mozgósítása, de serkenti is a hormon képződését. Az SS csökkenti a GH bazális, és a különböző provokatív stimulusokra bekövetkező elválasztását.
- A hypothalamus GHRH-ja a GH szekrécióját és emellett a GH gén átírását fokozza. A gátló hormon, a szomatosztatin nincs hatással az átírásra és a hormon szintézisére, de meghatározza a szekréciós epizódok időzítését és amplitúdóját.
A GH-szekréciót a szervezet aktuális anyagcsere-állapota is befolyásolja. Ennek egyik indikátora a vér glükózszintje, az akut hypoglykaemia hatékony ingere a GH-elválasztásnak. Egyes bázikus aminosavak (arginin, ornitin) növelik a szomatotrop sejt GHRH-érzékenységét, és ezzel fokozzák a GH-szekréciót. A vérplazma szabad zsírsav tartalma szintén a GH-szekréció szabályozó tényezője, emelkedése csökkenti, csökkenése viszont fokozza a GH-szekréciót.
Az éhezés kezdeti fázisában fokozódik a GH-pulzusok száma és frekvenciája.
- A gyomor fundus nyálkahártyájából felszabaduló ghrelin nevű 28 aminosavas peptidhormon az agyalapi mirigyre G-fehérjékkel kapcsolatos receptoron át hatva fokozza a GH elválasztását.
- Túltáplált állapotban a GH-szekréció csökken, elhízott egyénekben a GH-szekréció fiziológiás ingerei (hypoglykaemia, bázikus aminosavak) nem hoznak létre normális mértékű GH-szekréciót.
A tesztoszteron fokozza, míg a glükokortikoidok csökkentik a GH elválsztását.
A GH-hatás
A növekedési hormon (nevének megfelelően) a növekedés egyik legfontosabb szabályozója, de (nevétől eltérően) több anyagcsere-folyamat szabályozásában is szerepel.
- A GH növekedést elősegítő hatásai fiatal állatokban és emberekben jól dokumentáltak, de az izomtömeg növekedése általában arányos a testméret növekedésével, felnőtt emberekben a GH nem befolyásolja az izmok tömegét (Velloso, 2008).
A GH-hatás az IGF-1 (inzulinszerű növekedési faktor) termelés fokozódásában és metabolikus hatások kialakulásában nyilvánul meg.
- Az lGF-1 a GH hatására főként a májban termelődik, de egyéb GH-receptorral rendelkező szövetekben is.
- Egyértelműen tisztázott, hogy GH hatására a máj IGF-1-et szekretál a vérbe, tisztázásra vár azonban, hogy a többi szövet IGF-1 szekrécióját mennyiben szabályozza a GH-elválasztás.
Az IGF-1 hatása
A GH az IGF-1 képződésén keresztül a már differenciált sejteket stimulálja tovább, serkenti és szabályozza a sejtek osztódását és differenciálódását.
- Az IGF-1 jelentős metabolikus hatásokkal is rendelkezik, jelzi a sejteknek, hogy rendelkezésre áll-e a megfelelő tápanyagkészlet az apoptózis elkerüléséhez, a fehérjeszintézis fokozásához, a hipertrófiához és a sejtosztódás stimulálásához. Az IGF-1 receptor stimulálása biztosítja a fehérje-, szénhidrát vagy zsíranyagcsere különböző sejttípusok közötti koordinációját.
- E folyamatok az inzulinnal összhangban vannak, és különböző célszövetekben vagy az inzulin, vagy az IGF-1 lehet a metabolikus folyamatok elsődleges meghatározója (Clemmons, 2012).
Az IGF-1 glükózszint-csökkentő hatással is rendelkezik, egyrészt azáltal, hogy fokozza az izomban a szabadzsírsav-oxidációt, ami csökkenti a szabadzsírsav-beáramlást a májba, így az inzulinjelátvitel javul, és ennek következtében csökken a máj glükózkibocsátása (del Rincon és munkatársai, 2007). Másrészt az IGF-1 negatív visszacsatolással gátolja a GH szekrécióját, csökkenti a szérum GH-szinteket, így fokozza az inzulin hatását (Yuen és Dunger, 2007).
A vázizomzatban az IGF-1 serkenti az aminosavtranszportot, de egyúttal közvetlen stimulánsa a fehérjeszintézisnek is, és fontos gátlója a fehérjelebontásnak (Clemmons, 2012).
A metabolikus hatások
A GH elsősorban az éhezési és a stresszállapotokban szerepel az anyagcsere-szabályozásban. Fokozza a glukagonszekréciót, ezzel segít növelni a vér glükózszintjét, ugyanakkor csökkenti a perifériás szövetek inzulinérzékenységét. A zsírszövetben a lipolitikus hormonok szinergistája, ezzel növeli a vérplazma szabad zsírsav koncentrációját. A GH fehérjeappozíciót hoz létre, hatásra (megfelelő fehérjebevitel esetén) a nitrogénmérleg pozitívvá válik.
A GH befolyásolja mindhárom tápanyag anyagcseréjét:
- serkenti a sejtek aminosav felvételét és fehérjeszintézisét,
- gátolja a sejtekbe történő glükóztranszportot és -oxidációt ("inzulinellenes" hatás), védi a sejtek glikogén raktárát, valamint serkenti a máj gükóz előállítását, így növeli a vércukorszintet,
- fokozza a zsírbontást (lipolízis) és csökkenti a zsírsavak beépülését a sejtekbe.
AZ IGF-1 és az inzulin
Mint a nevéből is következik, az IGF-1 (és a különböző szövetekből parakrin mediátorként felszabaduló IGF-2) szerkezeti hasonlóságot mutat az inzulinhoz, ezért képesek kötődni egymás receptoraihoz, és a hozzájuk tartozó jelutakat aktiválni.
Mind az inzulin receptora (INSR), mind az IGF-1-é (IGF-1R) nagy affinitással rendelkezik a saját ligandjához és kicsivel a másikéhoz. Az inzulin és az IGF-1 receptor egy-egy alegységének dimerizációjával kialakított hibrid receptorhoz nagy affinitással kötődik az IGF-1, míg az inzulin kis affinitással. Ily módon az inzulin inkább metabolikus, az IGF-1 inkább mitogén hatásokat vált ki (Rojek és Niedziela, 2010).
- Az affinitás a receptor ligandkötő-készségét jelenti, nagy affinitás esetén a ligandot még akkor is képes kötni, ha az nagyon kis koncentrációban van jelen, míg kis affinitás mellett csak akkor, ha nagy koncentrációban van jelen a ligand.
Bár ez itt nem a hoax témakör, érdemes két tévhittel foglalkozni.
Az első, hogy az IGF-1 alacsony vércukorszint mellett tudja kifejteni a hatását: "Nagyon fontos, hogy az IGF-1 hormon alacsony vércukorszint mellett tudja kifejteni a hatását. Ez egyébként a harcosok étrendjének alapja, ami az egész napos éhezést írja elő, ezáltal egész nap alacsonyan marad a vércukorszint, ami segíti a növekedési hormon, egyben az IGF-1 termelődését a szervezetben természetes úton."
- Ennek alapja az lehet, hogy a GH szintje (aminek hatására az IGF-1 szintje is nő) emelkedik a vércukorszint esésének hatására (mivel egyik metabolikus hatása a vércukorszint emelése).
- Csakhogy mi anabolikus hatást szeretnénk, de az alacsony vércukorszint által kiváltott GH-szint növekedés a GH metabolikus hatását eredményezi, és nem az anabolikust, ugyanis az alacsony vércukorszint a tesztoszteronszint csökkenését is eredményezi, ami kizárja a hipertrófia lehetőségét. Férfiakban a szérum tesztoszteron szintje korrelál az izomtömeggel (Grossmann és munkatársai, 2012). Pl. a magas GH, de alacsony tesztoszteron-szinttel rendelkező akromegáliás betegek sem túl izmosak, ha nem szúrnak tesztoszteront.
- Továbbá az éhezés kiváltotta stresszreakcióban megjelenő kortizol (amellett, hogy fokozza a GnIH elválasztást, ami tovább csökkenti a tesztoszteron szintjét) csökkenti a GH jelátvitelt és a megfelelő IGF-1 expressziót (Philip és Vijayan, 2015), azaz elnyomja a GH IGF-1 növelő hatását.
Valójában a nem kielégítő szénhidrátfogyasztás csökkenti a portális vénás inzulinkoncentrációt, és ez az IGF-1 szintézisének csökkenését okozza a májban (Clemmons, 2006; Fontana és munkatársai, 2016).
- Kalóriamegszorítás esetén emlősökben kevesebb IGF-1 szintetizálódik, a máj tétlenné válik a GH-stimulációra (Merimee és munkatársai, 1982).
Egy másik tévhit (bár köze nincs a naturál edzéshez) a GH inzulinra való hatásával kapcsolatos: "Amikor valaki beinjekciózza a növekedési hormont, az inzulin szintje lecsökken, ezáltal a vércukorszint felmegy. Az előbb említettem, hogy a magas vércukorszint pedig akadályozza az izomnövekedésért felelős IGF-1 szintjét. Ezért kell mellé külön inzulint is beinjekciózni. A kapható illegális szerek általában már keverve tartalmazzák a két hormont."
A GH nem hat az inzulinra és az elválasztására sem, így nem is csökkenti a szintjét. Az inzulin a legfőbb anygacsere-szabályozó hormon, a vérben kerengő mennyiségére csak az elválasztását kiváltó három hatás (idegi, a vér tápanyagtartalmának emelkedése és az inkretin), a Langerhans-szigetek δ-sejtjeiben termelődő, az elválasztását szabályozó parakrin szekrétum, a szomatosztatin, ill. az elválasztását gátló adrenalin hat. A GH a sejtek inzulinra való érzékenységét befolyásolja, ha sok a GH, akkor az érzéketleníti a sejteket az inzulinra (ezt jelenti az inzulinnal ellentétes hatása, és nem azt, hogy közvetlenül hatna az inzulinra), legalábbis az inzulinreceptor vonatkozásában. A GH emellett növeli a glukagon szintjét, ami által fokozza a glükoneogenezist, és e két hatás eredményezi elsősorban a vércukorszint emelkedését.
- Tehát a félreértés oka az lehet, hogy fiziológiás körülmények között a csökkenő vércukorszint egyszerre okozza az inzulinszint csökkenését, és a GH-szint emelkedését, de az ok-okozati összefüggések nem cserélhetőek fel tetszés szerint.
A GH mellé nem azért szúrnak inzulint, hogy (alacsony vércukorszint mellett) az IGF-1 kifejthesse a hatását, hanem azért, hogy erősebb legyen az anabolikus hatás (vagy hogy egyáltalán legyen, ha a megbízható forrásból származó készítményből "kifelejtenék" a GH-t).
- A magas inzulinszint fokozza az inzulinreceptorok internalizálódását (a plazmamembránból a sejtbe történő endocitózisát), ezért a sejtmembránon az (elsősorban metabolikus hatást közvetítő) inzulinreceptorok száma csökken.
- Vagyis az extrém magas mennyiségben jelen lévő inzulinmolekuláknak nem lesz nagy affinitású (főképpen metabolikus hatást közvetítő), köthető inzulinreceptora.
Inzulinreceptor hiányában az inzulint a rendelkezésre álló IGF-1 receptorok (a hibrid receptorokkal együtt) ugyan kis affinitással, de (mivel inzulin van bőven) megkötik és aktiválódnak, közvetíthetik a (főképpen mitogén) receptorhatásukat.
- A nagy dózisú inzulin ugyanazokat az IGF-1 receptorokat aktiválja, amelyeket az IGF-1.
A tesztoszteron, az ösztrogén és a kortizol
A szteroidok a lipidek családjába tartozó, ciklopentano-perhidro-fenantrén (szterán vagy gonán) vázat tartalmazó szerves molekulák.
- A szénatomok száma szerint megkülönböztetünk C21-szteroidokat (mineralokortikoidok, glükokortikoidok és gesztagének), C19-szteroidokat (androgének) valamint C18-szteroidokat (ösztrogének).
A tesztoszteron
A tesztoszteron a C19-szteroidok közé tartozó androgén hormon. A férfi szervezet a herék Leydig-sejtjeiben, míg a nők szervezete a petefészek theca-sejtjeiben állítja elő koleszterinből, és mindkét nem a mellékvesékben is termel minimális mennyiséget.
- A Leydig-sejt saját maga szintetizál, továbbá koleszterinészter alakjában raktároz koleszterint, ezenkívül receptorai közvetítésével (LDL- és HDL-receptorok) felveszi a vérplazma egyes lipoproteinjeit.
Szemben a nőkkel, férfiakban a mellékvesekéreg-eredetű (DHEA útvonal) szexuálszteroidok alárendelt fiziológiai jelentőségűek.
A folyamat kiindulási molekulája a koleszterin, amiből a CYP11A1 gén mitokondriumokban található koleszterololdallánc-hasító enzime (p450(scc); side-chain cleavage enzyme, más néven StAR; steroidogenic acute regulatory protein) pregnenolont állít elő.
A Leydig-sejt reakciósorozatának terméke a tesztoszteron, amely vagy ebben a formában, vagy (kisebb mértékben) az 5α-reduktáz enzim hatására 5α-dihidrotesztoszteronná alakulva kerül szekrécióra (ez utóbbi a leghatékonyabb androgén).
- Az 5α-dihidrotesztoszteron nagyobb része azonban a Leydig-sejtekben szintetizált tesztoszteronból az androgén célsejtekben (pl. prosztata, ondóhólyag, bőr) képződik.
- Ahhoz, hogy a szervezetben megfelelő maszkulinizáció jöjjön létre, a tesztoszteron termelés önmagában nem elég, e hormonnak aktív formává, 5α-dihidrotesztoszteronná kell alakulnia (mely 50x hatékonyabb), ezt az átalakulást végzi az 5α-reduktáz enzim, amelynek a perifériás szövetekben legalább két izoformája van. Az egyik izoforma állandó összetevője az androgén célsejteknek, a másik izoforma csak bizonyos androgénérzékeny sejtekben a pubertástól kezdve fejeződik ki.
A tesztoszteron nem feltétlenül végállomása a szteroidhormon-szintézisnek. Magában a herében (Sertoli-sejtek), ezenkívül egyes perifériás szövetekben (pl. zsírszövet) a CYP19 gén enzime (aromatáz) a szteroidmag A gyűrűjét aromatizálja, miközben a C19-szteroid C18-szteroiddá, 17β-ösztradiollá alakul át.
- Az 5α-dihidrotesztoszteron valódi végtermék, nem aromatizálódik.
Elválasztásához a hipotalamusz gonadotropin-felszabadító hormont (GnRH) bocsát ki, ami az agyalapi mirigyet luteinizáló hormon (LH) és tüszőérést serkentő hormon (FSH) szekréciójára serkenti, aktiválva a tesztoszteron elválasztását.
- A növekvő tesztoszteronszint negatív visszacsatolás révén gátolja a hipotalamuszban a GnRH, ill. az agyalapi mirigyben a LH és a FSH kibocsátását. Így a szervezet optimális működése esetén, ha túl sok tesztoszteron kering a vérben, akkor a herék aktivitása csökken, ha túl kevés, akkor fokozódik.
A tesztoszteron transzportja
A tesztoszteron három formában kering a vérben: szabad formában (2%), a legnagyobb részben (60%) nemi hormon kötőfehérjéhez (SHBG) kötődve, míg a fennmaradó (38%) albuminhoz kötődve jut el a célsejtig.
- A szabad tesztoszteron közvetlenül felhasználható a biokémiai folyamatok során.
- Az SHBG a máj által termelt transzportfehérje, a tesztoszteron, a dihidrotesztoszteron (DHT) és az ösztradiol (ösztrogén) hormonokat köti meg és szállítja a vérben.
- A hormonnal való kötése erős, ezért az így szállított tesztoszteron biológiailag inaktív. Az SHBG részt vesz a szállított hormonok rendelkezésre állásának, ill. a hormon vérben keringő szabad frakcióinak szabályozásában is, így a hormonhatás elsődleges "kapujának" tekinthető.
- Az albumin a máj által termelt transzportfehérje, többek között a tesztoszteron hordozófehérjéje.
- Az albumin és a tesztoszteron közötti kötés gyenge, ma már (a korábbi szemlélettel szemben) biológiailag aktívnak tekintik az albuminhoz kötött tesztoszteront is.
A transzportfehérjéhez kötött tesztoszteronnak három útja is van, hogy kölcsönhatásba lépjen a célsejttel (Chen és Farese, 1999).
- Klasszikus modell. A hormon disszociál a hordozófehérjéről és átdiffundál a sejtmembránon. A sejtbe való belépés után a szabad hormon kötődik az intracelluláris receptorhoz és kifejti a hatását, megváltoztatja a gén transzkripcióját.
- Receptor által közvetített endocitózis. A hordozófehérjéhez kötődő hormon egy sejtfelszíni receptor által a lizoszómába kerül. A komplex a lizoszómán belül lebomlik, és a szabad hormon diffundálódik a sejtbe, ahol ezt követően a genom szintjén fejti ki hatását vagy metabolizál.
- Jelzés a sejtfelszíni receptorokon keresztül. A hordozófehérjéről disszociált szabad hormon megváltoztatja az intracelluláris jelátvitelt a sejtfelszíni receptorokhoz való kötődéssel. A hormon közvetlenül befolyásolhatja ezeket a hatásokat, vagy megváltoztathatja a jelátvitelt a peptid hormonok hatásának blokkolásával.
A tesztoszteron hatásai
Az androgén hormonoknak androgén- és anabolikus (voltaképpen anyagcsere) hatásai vannak.
- Androgén hatáson a férfi reproduktív szervek, anabolikus hatáson pedig a hormonnak az izomzat, a csontrendszer, valamint néhány egyéb szövet fejlődésére és növekedésére gyakorolt hatását értjük.
A tesztoszteron a véráram útján jut el a célsejthez, az androgén sejtekben egy enzim dehidrotesztoszteronná (DHT) alakítja, majd a sejten belül található receptorához kapcsolódik (androgén receptor, AR). A DHT-AR komplex pedig a sejtmagba vándorol, ahol hozzákötődik a DNS megfelelő szakaszához, és kifejti genomiális hatásait (számos génre hat), így változtatva meg az adott sejt működését.
- A harántcsíkolt izmokban maga a tesztoszteron alkot komplexet az androgén receptorral, és ez a komplex fejt ki génreguláló hatást (Tóth, 2009).
- A DHT-t az androgén receptor közel egy nagyságrenddel nagyobb affinitással köti, mint a tesztoszteront. Így az androgén célsejtek (pl. prosztata, ondóhólyag, bőr) tesztoszteronérzékenysége fokozottabb, mint a nem androgén sejteké (pl. harántcsíkolt vázizom).
Androgén hatások
A pubertáskori fejlődésben meghatározó jelentősége van az androgéneknek, a tesztoszteron és az 5α-dihidrotesztoszteron irányítják a férfi/hím nemi szervek és másodlagos nemi jelleg fejlődését, majd tartják fenn a kialakult nemi jelleget és funkciókat.
Anabolikus hatások
A pubertáskorban a hossznövekedés felgyorsul, amelyben valószínűleg szerepet játszik a tesztoszteron GH-szekréciót fokozó hatása is. Megnövekedik a gége, megvastagodnak a hangszalagok, ezek következtében mélyül a hang.
A tesztoszteron megfelelő szintje elengedhetetlen az izomtömeg növeléséhez (és a már meglévő fenntartásához is), ill. a teljesítményre és a normális csontsűrűségre (csontdenzitás) is hatással van.
- Hatása dózis és koncentráció függő (Bhasin és munkatársai, 2001), férfiakban a szérum tesztoszteron szintje korrelál az izomtömeggel (Grossmann és munkatársai, 2012), és nőkben is (lásd: Caster Semenya vagy a profi női testépítők).
A tesztoszteron emellett növeli az androgén receptorok számát, a GH kibocsátást, az pedig az IGF-1 hormon szintjét (Bhasin és munkatársai, 2001), gátolja a miosztatint, amely hatás részben tovább növeli az IGF-1 szintjét (Kocsis, 2017), részben a miogeninen keresztül aktiválhatja az izomspecifikus géneket, funkcionális hipertrófiát eredményezve.
Az ösztrogén
Ösztrogén alatt nem egy hormont értünk, ösztrogén többek között az ösztron, az ösztradiol és az ösztriol, amelyek a szervezetben képesek átalakulni egymásba. Az ösztrogének legfontosabb képviselője a 17β-ösztradiol.
- Az androgének ösztrogénné átalakulását az endoplazmatikus reticulum (15. kromoszómán elhelyezkedő CYP19 génje által kódolt) citokróm p450 aromatáz enzime katalizálja.
- Az enzim szubsztrátjai az androgének (androszténdion, tesztoszteron, 17-hidroxi-tesztoszteron), amelyeket ösztrogénekké (ösztron, ösztradiol, ösztriol) alakít.
A keringő ösztradiol a petefészek granulosa, és a here Sertoli sejtjeinek a terméke. Ezenkívül képződik pl. a zsírszövetben, a májban, az izomban és az agyban is, de csak a zsírszövet járul hozzá szignifikánsan a keringő mennyiséghez.
- Férfiakban az ösztradiol 20%-a a heréből származik, a maradék 80% a tesztoszteron aromatizációjával egyéb szövetekben keletkezik.
Az ösztrogén transzportja
A vérben az ösztradiol legnagyobb része szexuálhormon-kötő globulinhoz (SHBG), ill. albuminhoz kötődik, és mindössze 1-2% van jelen szabad formában. A biológiailag aktív frakciót (a tesztoszteronhoz hasonlóan) az albuminhoz gyengén kötött és a szabad ösztradiol együttes mennyisége adja.
- Férfiakban a szérum teljes ösztradiol-koncentrációja a menopauza előtti női értékhez hasonlítva egyáltalán nem elhanyagolható, fiatal férfiakban: 73,4±29,1 pmol/l, nőkben: 203,3±37,8 pmol/l.
Az ösztrogén hatásai
Az ösztrogének nemcsak a másodlagos női nemi jellegek kialakításában vesznek részt, hanem számos egyéb folyamatban is. A döntően androgén eredet miatt az ösztradiol anyagcserehatásai a tesztoszteronnak az ösztrogénérzékeny szövetekben kifejtett ösztradiol-mediált hatásainak tekinthetők.
- Az ösztradiol a hipotalamuszban az LH szekrécióra (azaz a tesztoszteron elválasztására) gátló hatást fejt ki.
- Az ösztradiol a csontszövetben anabolikus hatású.
- Egészséges férfiakban a szérum ösztradiol-koncentráció fordítottan arányos az LDL, az összkoleszterin és az éhomi vércukor koncentrációjával, és hozzájárul a normális HDL-koncentráció fenntartásához.
- Az ösztradiol a zsírszövetben a lipolízis szabályozásában, ill. a zsírsejtek differenciálódásában játszik szerepet. Ezenkívül hosszú láncú zsírsavakkal észterifikálódhat, és ebben a formában raktározódhat.
Az összességében kedvező anyagcserehatások ellenére az ösztradiolszint kóros növekedése esetén bizonyos kórképek kialakulásának valószínűsége megnő. Ennek a jelentősége elhízás esetén, ill. időskori androgénhiányban a legnagyobb.
- Férfiakban a magas ösztradiolkoncentráció, és a következményes metabolikus eltérések népbetegségnek számító kórképek (kardiovaszkuláris megbetegedések, inzulinrezisztencia, 2-es típusú cukorbetegség) kialakulását befolyásolhatják.
Amikor a harántcsíkolt izomszövet és a zsírszövet aránya eltolódik a zsír irányába (amivel együtt az aromatáz enzim mennyisége is megemelkedik), az ösztradiolkoncentráció megemelkedik.
- Szintén több ösztrogén termelődik amennyiben az androgének mennyisége valamilyen okból jelentősen megemelkedik (pl. tesztoszterontermelő heredaganat vagy androgéntermelő mellékvesekéreg-daganat), a sporttal összefüggésben leginkább az anabolikus szteroidok alkalmazásának eredményeként, így megnövekszik a szubsztrátkínálat.
A glükokortikoidok (kortizol)
A kortizol a mellékvesék kéregállományában (és lokálisan számos más szervben is) koleszterinből szintetizálódó glükokortikoid hormon.
A kortizol szintézise és elválasztása
A folyamat kiindulási molekulája itt is a koleszterin, amiből a mitokondriumokban található koleszterololdallánc-hasító enzim pregnenolont állít elő, amelyből a CYP17 gén 17α-hidroxiláz enzime (P450C17) segítségével 17α-hidroxi-pregnenolon, majd a HSD3B1 gén 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz enzimének (3β-HSD) köszönhetően 17α-hidroxi-progeszteron képződik. A CYP21A2 gén 21α-hidroxiláz enzimmel (P450C21) 11-deoxikortizol, és a CYP11B1 gén 11β-hidroxiláz enzimének (P450C11) segítségével kortizol képződik, fiziológiásan naponta kb. 20 mg.
Szintjét az adrenokortikotropin (ACTH) szabályozza, ami az agyalapi mirigy elülső lebenyében keletkezik a kortikotropin-felszabadító hormon (CRH) hatására. Nem raktározódik, 1-2 percen belül szintetizálódik és kb. 1 órán át hat. Az emelkedő kortizolszint negatív visszacsatolás révén csökkenti a CRH-termelést.
- A glükokortikoidok szintjének változása nem kizárólag ACTH függő, az akut stressz alkalmával szintén elválasztott mellékvesevelőből származó katekolaminok, az adrenalin (epinefrin) és a noradrenalin (norepinefrin) ACTH-független glükokortikoid szekréciót váltanak ki (Makara és munkatársai, 2012), mivel a katekolaminok hatásaihoz szükségesek a glükokortikoidok.
A kortizol elválasztását több tényező befolyásolja.
- Erőteljes, a központi idegrendszer által irányított napi ingadozást mutat (cirkadián ritmus), amelynek maximuma az aktív fázis elejére esik (vagyis nem feltétlenül reggelre, hanem miután ébredtünk). Krónikus stressz eredményeként megnövekszik az alapszint, de tartós leterheltség, a folytonos stressz hatására a mellékvese kimerülhet, és kortizolhiány léphet fel.
- A hormonrendszer szabályozásának egyik alapja, hogy a folyamatosan fennálló stimulus érzéketleníti a célszervet, ezért pulzatilis ACTH szekrécióra is szükség van.
- Akut stressz hatására kiugró tüske alakul ki a kortizol szintjében.
A kortizol transzportja
A kortizol is három formában kering a verben: szabad formában (4-5%), legnagyobb részben (75%) egy májban termelődő plazmafehérjéhez (CBG; cortisol binding globulin) kötődve, ill. a maradék (20%) albuminhoz kötötten jut el a célsejtig (utóbbi nagymértékben függ a táplálkozástól). Bár jelenleg általánosan elfogadott, hogy csak a szabad frakciónak van élettani hatása, CBG génkiütött egereken végzett kísérletek azt bizonyítják, hogy gyors hatásaihoz (például memória) szükség van a kötőfehérjére, ami megvédi a lebontástól, így nyilvánvaló, hogy a kötött formáknak is van élettani szerepe.
A kortizol is képes a sejtek membránján diffundálni, és hatását a receptorához sejten belül kapcsolódva fejti ki. A szteroidreceptor-komplex bejut a sejtmagba, és a DNS megfelelő régiójához (glucocorticoid response element) kötődve transzkripciós faktorként szabályozza (serkenti vagy gátolja) több ezer gén átíródását.
- Ha a génexpressziót is befolyásolja, a biológiai fél életideje 24 órán is túl van, de a hatás megjelenéséhez idő kell (a plazmakoncentráció ekkor sokszor már alacsony).
A kortizol hatásai
A homeosztatikus egyensúly értelmében a glükokortikoidoknak (a stressznek) van egy optimális szintje. A túl sok, de a túl kevés is káros. Ennek lehetséges magyarázata lehet (elsősorban a perifériás szervekben), hogy a glükokortikoidok mennyiségüktől függően ellentétes hatást válthatnak ki, megváltoztathatják a célszervek szignálmolekulák iránti érzékenységét, ill. mennyiségüktől függően ellentétes hatást gyakorolhatnak a generált szignálmolekulák mennyiségére.
Hatásai az egyes szervek, szervrendszerek esetén átfedést mutatnak, és a direkt hatásokon túl más hormonok, molekulák hatásait is kiterjedten befolyásolják. Pl. a kortizol:
- csökkenti a GH jelátvitelt és a megfelelő IGF-1 expressziót (Philip és Vijayan, 2015), vagyis kortizol jelenlétében a GH-nak csökkent vagy nincs anabolikus hatása, viszont felerősíti és meghosszabbítja a GH-nak a májban a glükoneogenezisre gyakorolt hatását;
- jelenléte a glukagonelválasztásnak is feltétele, hiányában az éhező szervezet nem képes glükoneogenezisre, és ezért hypoglykaemiában pusztul el;
- csökkenti a tesztoszteron elválasztását, mivel negatív hatással van a GnRH-szekrécióra, serkenti a gonadotropin-kibocsátást gátló hormon (GnIH) elválasztását;
- nem ismert mechanizmus szerint a vesében a normális glomerulusfiltráció fenntartásához is nélkülözhetetlen.
Anyagcserehatások
A metabolikus szerep a szervezet energiatartalékainak mozgósítása, glükózt, aminosavakat és szabad zsírsavakat mobilizál, hogy ezek rendelkezésre álljanak az akut stresszreakció kapcsán.
A szénhidrát-anyagcsere több lépésére közvetlenül is hat, összességében a vércukorszintet emelő hatású. Ennek egyik tényezője a glükoneogenezis elősegítése, ami részben az enzimek szintjének növelésével, részben a sejtek (elsősorban az izom) fehérjebontó aktivitásának növelésével és a fehérjeépítő folyamatok csökkentésével valósul meg, így több aminosav áll rendelkezésre a májban a glükoneogenezishez.
- A mobilizált zsírsavakból a máj acetil-KoA-n keresztül ketontesteket képezhet. Az aceton (a ketonok legkisebb szénatomszámú képviselője) piruváttá alakítható, amely azután a glükoneogenezisbe léphet (Casazza és munkatársai, 1984). Ennek az útvonalnak a kapacitása azonban nem túlzottan jelentős, becslések szerint éhgyomri állapotban az endogén módon előállított glükóz 11% -a származhat acetonból (Reichard, és munkatársai, 1979).
Számos szövetben csökkenti a sejtek inzulinérzékenységét (antagonizálja az inzulin jelutat a PI3K szintjén), így azok (a GLUT-4 plazmamembránba kihelyeződésének hiányában) kevésbé fogadják glükózt, ami a vércukorszint emelkedését teszi lehetővé.
- A szénhidrát-anyagcserére gyakorolt paradox hatás a máj glikogénszintézisének növelése, mivel ez a vércukorszintet csökkenti. A raktárak feltöltése viszont a rendelkezésre állást, a következő stresszorral való megküzdést biztosíthatja.
A zsírszövetben gátolja a glükózfelhasználást és a zsírsavak képzését (lipogenezis). Növeli a zsírok bontását (lipolízis), ami szabad zsírsavakat biztosít az energiatermeléshez, valamint glicerint a glükoneogenezisbe.
- Nem minden zsírszövetre fejt ki azonban ugyanolyan hatást, az előzőek a subcutan (bőr alatti) zsírszövetre igazak, az abdominalis (zsigeri) zsírszövet anyagcseréje más, ebben nem indukálódik lipolízis glükokortikoidok hatására.
Immunrendszerre gyakorolt hatások
A kortizol kihat a gyulladások esetén adott immunválaszra is. A gyulladás ugyan természetes része a szervezet gyógyulási folyamatának, de a krónikus gyulladás segíti a kórokozók terjedését és rontja az immunrendszer működését. A klinikumban a kortizolt kiterjedten használják az immunrendszert és a gyulladásos folyamatokat gátló hatásai miatt.
Akutan serkenti az immunsejteknek az erekből való kilépését és a szövetekben való felhalmozódását is, amivel szervezet a szükséges helyen állítja csatasorba az immunrendszert.
A krónikus stressz kitettebbé teszi a szervezetet a fertőzések számára. Azok a sejtek, amelyek a fertőzések elhárításáért felelősek, nem képesek elvégezni a munkájukat, ha elárasztja őket a kortizol.
- A kortizol alapszintje szükséges a normális, adaptív immunválasz kialakításához, de krónikus stressz eredményeként megnövekszik az alapszint, és korlátozottá válnak az immunválaszok.
Cardiovascularis hatások
Egyik indirekt hatása a vazopresszinre (mint a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HHM) tengely szabályozásában is részt vevő antidiuretikus hormonra) gyakorolt negatív visszacsatolás a hipothalamuszban, azaz hiányában vízretenció alakulhat ki. A pitvarokban termelődő atriopeptin (atrial natriuretic peptid) átírásához is szükséges, azaz hiányában sóretenció is bekövetkezhet.
A só- és vízháztartás szabályozásán keresztül az artériás nyomás fenntartásában is fontos szerepet tölt be. A keringésre elsősorban ható szimpatikus noradrenerg beidegzést több ponton befolyásolja. Emeli a receptorszámot, segíti a receptorok kapcsolódását G-fehérjéhez, meghosszabbítja a katecholaminok hatását.
Mindezek hatására nő a cardiovascularis válaszkészség a szimpatikus beidegzésre, azaz elsődlegesen érösszehúzódás, valamint a szívben pozitív chronotrop (szívfrekvencia), inotrop (összehúzódás ereje), bathmotrop (ingerlékenység), dromotrop (ingerületvezetés) és luzitrop (ellazulás) hatások jönnek létre.
Közvetlen hatásként gátolja számos prosztaglandin és a nitrogén-monoxid szintézisét, ezáltal az általuk okozott értágulatot is.
Csont- és kötőszöveti működésre gyakorolt hatások
Bár fiziológiás hatásai nem világosak, de mind magas szintjük, mind terápiásan magas koncentráció esetén csökkent csont- és kötőszövet-képződést, a növekedés visszamaradását tapasztalhatjuk.
Gátolják az osteoprogenitor sejtek differenciációját, valamint az osteoblast-aktivitást, és fokozzák az osteoclastok tevékenységét.
D-vitamin-antagonizmus révén csökkentik a kalciumfelszívódást a bélből és növelik a vesén keresztüli ürítést. Hatásukra csökken az osteoid szövet vázát képező kollagén szintézise is. Összességében felnőttben osteoporosishoz vezethetnek.
A kötőszövetben gátolják a mátrixfehérjék szintézisét, valamint a helyi növekedési faktorok és egyéb citokinek termelődését is. Ezért bár a lokális gyulladásos folyamatok gátlása előnyös lehet, de a sebgyógyulás is elhúzódik. A bőr elvékonyodik, striák alakulhatnak ki.
Mentális hatások
A krónikusan magas kortizolszint legismertebb negativ hatása a memóriát érinti, de számos érzelmi zavar (szorongás, depresszió), de más pszichiátriai kórkép (például skizofrénia) kialakulását is elősegíthetik.
- A korai negatív életesemények krónikus stresszben tarthatják az illetőt, majd egy akut stressz (stresszor) válthatja ki a tünetek megjelenését.
Ezzel ellentétben az akut emelkedése fokozza a szinaptikus plaszticitást, csökkenti az apoptózist és elősegíti a hippocampusfüggő tudati működéseket, mintegy a figyelem a veszélyre fokuszálódik.
Az általános vélekedés szerint a stressz okozta túlzott kortizolszint okoz patológiás elváltozásokat, de az U alakú hatásspektrum arra utal, hogy a csökkent stresszreaktivitás legalább olyan káros lehet.
- Pl. azokban az egyénekben, akik egy traumatizáló élményre alacsonyabb szekrécióval reagálnak, később nagyobb valószínűséggel alakul ki poszttraumás stressz zavar.
A katekolaminok (az adrenalin, a noradrenalin és a dopamin)
Katekolaminoknak nevezzük azokat a fenil-alkilamin származékokat, amelyekben a benzolgyűrű 3. és 4. helyén OH-csoport van.
A szimpatikus idegekben és a központi idegrendszer igen sok sejtjében dopaminon keresztül noradrenalin (norepinefrin) épül fel tirozinból.
- Az idegrendszer egyes neuronjaiból hiányzik a dopamin-β-hidroxiláz enzim, ezért ezekben a szintézis csak a dopaminig jut el (dopaminerg neuronok).
A noradrenalinból képződik az adrenalin a mellékvese velőállományában, a köztiagy egyes sejtjeiben és a szívizomban, ahol a feniletanolamin-N-metil-transzferáz aktivitás nagy, és felhalmozódik.
- A mellékvesevelő chromaffin sejtjeiben, valamint egyes központi idegrendszeri neuronokban a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim nagy koncentrációban található, és a katekolamin-bioszintézis még egy további enzimatikus lépésben folytatódik, amelynek során az enzim a noradrenalint adrenalinná alakítja.
Adrenalin
Az adrenalin emberben a mellékvesevelő állományának fő hormonja, amely stresszreakcióknál felszabadul, és legfőbb élettani feladata az, hogy a fokozott izommunkához biztosított legyen az energia. Gyorsan metabolizálódik, ezért hatása rövid ideig tart.
- Az adrenalin a szénhidrát-anyagcsere fontos szabályozója, amely gátolja az inzulin szekrécióját, a májban és az izomban is fokozza a glikogén bomlását, majd az izommunka során keletkező laktát felhasználását a Cori-körben.
Erős izommunka idején az adrenalin értágító hatása az izomzatra nagyon jelentékeny, de emellett növeli a keringő vér mennyiségét (kiüríti a raktárakat), erősen szűkíti a splanchnicus érterületet (a gyomor-bél rendszer, hasnyálmirigy, máj és lép erei), így fokozza a beáramlást a szívbe, nő a perctérfogat, fokozódik a glikogénmobilizáció és a vér zsírsavtartalma. Mindez biztosítja szimpatikus aktiváció során a működő izmok kellő ellátását oxigénnel teli vérrel, zsírsavval és glükózzal.
- Fiziológiásan az adrenalin csak a véreloszlást változtatja meg, és nem eredményez vérnyomás-emelkedést, ellentétben a noradrenalinnal, amely kifejezett presszor hatású.
Adrenalin hatására a májban és az izomban nő a hőtermelés, aminek a hideg elleni védekezésben van nagy szerepe.
Noradrenalin
A noradrenalin a koszorúereket tágítja. A szisztolés és a diasztolés vérnyomást egyaránt emeli, a szívfrekvenciát csökkenti, így a szív munkateljesítménye (a perc- és a verőtérfogat) alig változik. A gyenge szívműködést erősíti, de ez a hatása jóval gyengébb, mint az adrenaliné.
Az anyagcserét fokozza, a szív oxigénfogyasztását is növeli, de gyengébben, mint az adrenalin.
A mellékvese velőállományában az ingerléskor felszabaduló katekolamin-keverékben emberben mintegy 90% az adrenalin és 10% a noradrenalin.
- Az adrenalin és noradrenalin együttesen tágítja a koszorúereket és az izomzat ereit, ugyanakkor szűkíti a belső szervekét, nő a perctérfogat és a vérnyomás, emellett fokozódik a glikogénmobilizáció és a vér zsírsavtartalma. Mindezek stresszreakcióban hozzájárulnak a Selye féle "fight or flight" válaszreakcióhoz.
Dopamin
Azokban a neuronokban, amelyekben nincs dopamin-β-hidroxiláz, a dopamin az ingerületátvivő anyag. A központi idegrendszer dopaminerg neuronjai alapvető szerepet játszanak az extrapiramidális rendszer működésében.
Az agy dopaminrendszere négy anatómiailag körülhatárolható pályarendszerből áll.
Mezokortikális pálya
A ventrális tegmentumból fut a frontális kéregbe. A frontális lebenyben a dopamin-rendellenesség hanyatlást idézhet elő olyan kognitív funkciókban, mint emlékezés, figyelem, valamint problémamegoldó-képesség.
Mezolimbikus pálya
A középagyból a limbikus (érzelmi) struktúrákhoz fut, a kellemes érzetek, az ösztönös magatartás, a jutalmazás és az addikció kialakulása kapcsolható hozzá.
- A dopamint többnyire az agy örömközpontjával hozzák kapcsolatba, ahol is élvezetet, örömet stimulál, hogy motiválja a személyt bizonyos cselekedetek végrehajtására, hogy így még több dopaminhoz jusson.
- Akkor aktiválódik, ha valamilyen pozitív hatás éri az élőlényt, vagy az előlény egy jelző inger megjelenését követően jutalomra számít (predikció). Ennek a jutalom-mechanizmusnak az élővilágban betöltött szerepe feltehetőleg az, hogy új viselkedésformákat alakítson ki az élőlényben, melyek újra és újra dopamin-aktiválódáshoz vezetnek.
Mezostriatális pálya
A középagyból a striátumhoz futó idegrostjai a mozgások kialakításáért felelős, elsősorban az akaratlagos és a spontán mozgások szerveződését szabályozzák. Degenerálódása következtében alakul ki a Parkinson-kór, melynek tünetei között szerepel az önindította mozgás nehézsége és a remegés.
Tuberoinfundibuláris pálya
Az innen felszabaduló dopamin (melyet korábban prolaktin release inhibiting hormonként (PIF) írtak le) a prolaktin szekrécióját szabályozza a hipofízisben. Az itt található laktotróp sejtek prolaktint termelnek, dopamin hiányában folyamatosan.