A glutamin

A glutamin nem esszenciális aminosav, ammónia felhasználásával szintetizálódik részben glutaminsav amidálásával, részben glükóz-eredetű, ill. a vázizomban az elágazó szénláncú aminosavak lebontásából származó leucin és valin felhasználásával.

A glutaminsav szintén egy nem esszenciális aminosav, a szervezet is elő tudja állítani, de kiegyensúlyozott táplálkozás esetén a bevitt fehérje megközelítőleg 20%-a glutaminsav.

A legjelentősebb glutamint előállító szövet az izomszövet, az összes glutamin mintegy 90%-át ez állítja elő. Kis mennyiségben a tüdő és az agy is bocsát ki glutamint, de a szervezet összes sejtje rendelkezik glutamin szintetáz enzimmel, tömegénél fogva mégis a vázizomzat sejtjeire vár az endogén glutamintermelés.

A májsejtek glutamintermelőként és fogyasztóként is szolgálnak a szervezet anyagcsere-szükségletének megfelelően, azaz inkább szabályozó szerepük van (Mohamed és munkatársai, 2014).

A glutamin endogén termelődése (izotóp technikákkal meghatározva) 40-80g/24 óra.

A glutamin kering a vérben, és a sejtek metabolizálhatják, ill. főleg a vázizomban, de más szervekben is (pl. a tüdőben és az agyban) tárolódik (Mohamed és munkatársai, 2014).

A glutamin metabolizmusa

A glutamint mind alaphelyzetben, mind kritikus állapotokban elsősorban oxidatív szubsztrátumként hasznosítja a szervezet (Wernerman, 2008).

A glutamint (ASCT2 aminosav-transzporteren történő citoszolba szállítása után) a glutamináz (GLS) katalizálja, és a glutaminolízis első lépéseként glutamáttá és ammóniává alakítja a mitokondriumban.

A glutamát ezután a glutamát-dehidrogenáz (GDH) által α-ketoglutaráttá (α-KG) alakul, majd az α-KG belép a citrátkörbe (TCA), hogy energiát és makromolekuláris anyagforrásokat biztosítson különösen a glutamin-anyagcsere, az oxálacetát (OAA), az acetil-KoA- és citrát-termelés, a lipogenezis, ill. a nitrogén esetében a purin, a pirimidin és a DNS szintézise számára (Daye és munkatársai, 2012), valamint a sejtproliferáció támogatására (DeBerardinis és munkatársai, 2007).

A glutamin az esszenciális aminosavak (EAA) cseréjét is biztosíthatja, amelyek jelenléte feltétele az mTOR aktiválásának, így elősegítve (és nem előidézve) a sejtek növekedését.

Az mTORC1 komplex aktivitás szabályzásban kiemelkedő jelentősége van a komplex lizoszómális lokalizációjának is, amelyet a különböző aminosavak koncentráció viszonyai, a sejtek aminosav ellátottsága határoz meg. Amennyiben előbbiek mennyisége nem elégséges (elsősorban az arginin és a leucin mennyisége alacsony), akkor az mTORC1 komplex aktivációja elmarad. Bővebben az mTOR aktivációjáról itt.
Az aminosavak feltételként, és nem indikátorként szerepelnek a folyamatban.

A glutamin a glutation (GSH) előanyaga is, amely erős affinitással rendelkezik a szabad gyökökkel és toxinokkal szemben, azaz fontos antioxidáns és méregtelenítő funkcióval rendelkezik (Leguina-Ruzzi, 2015).

A glutamin legnagyobb fogyasztói a bélsejtek (Brosnan, 2003), az aktivált immunsejtek és a sebgyógyulásban szerepet játszó sejtek, valamint számos rákos sejt (Yuneva és munkatársai, 2007). A hősokkfehérjék (stresszfehérjék) kifejeződésének fokozója, és elősegíti a limfocita proliferációt is (Yan Wang és munkatársai, 2010). Emellett a vékonybél és a vese glutamint is használ a sav-bázis egyensúly fenntartásához (Hensley és munkatársai, 2013).

A vese H⁺-ürítésének egyik lényeges módja a vesetubulusokban a glutamináz enzim által glutaminból történő aminocsoport lehasítás és NH₃ (ammónia) képzés, ami savas H⁺-nal egyesülve NH₄⁺ (ammónium-ion) formájában a vizelettel ürül, csökkentve az acidózis káros hatásait.
A szervezet számára végképp felesleges glutamin az α-ketoglutarát szintjén be tud lépni a citrátkörbe (mivel a szénváza maga az α-ketoglutarát), és energiát szolgáltat (meg ammóniát), vagy zsír formájában raktározódik.

A glutaminkiegészítés

A táplálékkiegészítő-ipar marketingje szerint a glutaminbevitel étrendi kiegészítése számos előnnyel bír.

De vajon így van ez?

A glutaminkiegészítés tudományosan igazolt relevanciája

A glutaminkiegészítés alapja a súlyos betegekben fennálló glutaminhiány, ez klinikai evidencia.

Az intenzív osztályra érkezéskor észlelt alacsony plazma glutaminérték a halálozás független rizikófaktora. Egyértelmű evidencia van arra vonatkozólag, hogy a parenterális (infúziós) táplálásban részesülő kritikus állapotú betegek esetében a glutaminnal történő kiegészítés túlélési előnyt jelent (Wernerman, 2008).
Csökkent az infekciós szövődmények aránya, és a kórházi tartózkodási idő is szignifikánsan rövidebb, pl. 3,84 nappal Yan Wang és munkatársai (2010) klinikai tanulmányokon alapuló metaanalízise szerint.

A trauma és a szepszis fokozott fehérjeveszteséggel jár. Az intramusculáris proteolízis (fehérjebontás) a glutaminkoncentráció csökkenését okozza, amit a más aminosavakból történő szintézis, vagy a normális glutaminszintézis nem tud kellő mennyiségben pótolni (Hallay, 2002).

Egészségesekben (hosszan tartó) éhezés, de betegekben közepes méretű sebészeti beavatkozás esetében is lecsökken az intracelluláris glutaminkoncentráció (Wernerman, 2008).

Az egészséges, naturál sportolót mindezek közül egyik sem jellemzi.

A sportolók glutaminkiegészítése

Az edzőterembe járó átlagember általában egészséges, de legalábbis nem jellemző rá a traumás állapot, sem a szepszis, ill. intenzív terápiás ellátást sem igényel, és sebészeti beavatkozások után sem megy egyből vissza edzeni, továbbá az éhezés sem lenne szabad, hogy előforduljon, még kalóriadeficites diétában sem.

Egy egészséges, kiegyensúlyozottan edző és táplálkozó sportoló esetén a 0,3g/ttkg glutaminkiegészítésnek sincs érdemi hatása az edzést követő glutaminkoncentrációra (Wilkinson és munkatársai, 2006), és mint az lentebb látható lesz, ez egy nagyon jó hír.

Enterális (tápcsatornán keresztüli) glutaminbevitel esetén a glutamint a gasztrointesztinális traktus (emésztőrendszer) felső szakasza azonnal felveszi, hatása a plazmakoncentrációra rendkívül változó, és gyakran elhanyagolható mértékű (Houdijk és van Leeuwen, 2000; Melis és munkatársai, 2005; Dechelotte és munkatársai, 1991; Deutz és munkatársai, 1992).

A bevitt glutamin legnagyobb részét a bél, az enterociták (a vékonybél kesztyűujjszerű bélbolyhainak felső 2/3-át borítják) és az immunkompetens sejtek használják fel, a maradékot a máj a first pass elimináció során (Wernerman, 2008).
Vagyis az enterális glutaminkiegészítőből a vázizomba nem is igazán jut. De nem is kell, termel eleget.

Sok forrás hivatkozik a glutaminra, mint olyan anyagra, amelynek legfontosabb funkciója a szervezetben az ammónia detoxikálása (méregtelenítés), azaz a méreganyag (ammónia) szervezetből történő eltávolítása. A glutamin szintéziséhez valóban szükséges az ammónia, de a szintetizálódott glutamin nem ürül ki ilyen formában a szervezetből. A glutamin szállítja az ammóniát, az ammónia fő szállítója a perifériás szövetek felől (Hallay, 2002), de azt a szervezeten belül leadja, és az ammónia főképp a májban az urea-ciklusban alakul át, majd a keletkezett urea (karbamid) a vizelettel ürítődik ki.

Kis mennyiségben a vesében is képződik a glutaminból ammónium-ion, de az ammóniaeltávolítás szempontjából ez nem jelentős (a sav-bázis egyensúly fenntartásában van szerepe).

A glutamin tehát nem távolít el a szervezetből ammóniát, azonban a detoxikáló funkciójára való kijelentés nem teljesen hamis, hiszen a szintetizálódása közben valóban felhasználódik ammónia, és azt el is szállítja a perifériás szövetekből, elsősorban az izomból (ez valós funkciója), de így, ebben a formában a kijelentés, hogy a legfontosabb funkciója a szervezetben az ammónia detoxikálása, nem fedi a valóságot, és azt a hamis képzetet kelti, hogy a glutaminkiegészítés pozitív hatással van az ammónia szervezetből való eltávolítására, miközben a felesleges glutaminbevitel (a metabolizálódásán keresztül) éppen hogy növeli a szervezet ammóniaterhelését.

Nem kell konteo-hívőnek lenni ahhoz, hogy a tények ilyen formában történő elferdítését, a táplálékkiegészítő-gyártók és -forgalmazók "áldásos" (a pénzükön keresztül a "tudományos" közleményeket is befolyásolni képes) közreműködésének tulajdonítsuk.

A glutamin-dipeptid

A táplálékkiegészítő-ipar következő "húzása" a glutamin-dipeptid, amely a marketingszlogen szerint "jóval stabilabb". Olyannyira stabil, hogy a glutamin-dipeptidek (parenterális) adagolása gyakorlatilag az alkotó aminosavak azonnali hidrolízisével jár (ez valószínűleg az endotélium felszínén zajlik). A glutamin-dipeptid fél-életideje (a keringésben) egészséges önkéntesekben kevesebb mint 3 (azaz három) perc (Wernerman, 2008).

A glutamin-dipeptidnek szintén az orvosi felhasználásban van létjogosultsága, mivel a glutamin oldatban nem tartható (nem stabil).
A glutamin huzamosabb ideig (nem pár óráig) oldatban tárolva lebomlik.

Az infúzióban adott glutamin alanin aminosavhoz kötött (L-alanyl-L-glutamine), az infúziós készítmény (pl. Dipeptiven) így stabil, de a szervezetbe jutva gyakorlatilag azonnal az alkotó aminosavakra hasad.

Egy kísérletben intraperitoneális inzulin injekció beadása után (mely sokkal fiziológiásabb, hiszen az inzulin a portális keringésen át jut a szövetekbe), a glutamin-dipeptid nagy dózisú (1000 mg/ttkg) orális adagolása magasabb glutaminszintet eredményezett a vérben, mint az ugyanolyan dózisban adott glutamin. Azonban a kisebb dózisú (100 mg/ttkg) bevitelnél ez már nem volt így, konkrétan alacsonyabb glutaminszintet eredményezett a dipeptid adása, mint az aminosavként történő bevitel (Minguetti-Câmara és munkatársai, 2014). Egy 80kg-os egészséges személyre vonatkozó 80g-os adag pedig irreális, míg a "normálisnak" tekinthető 8g-os adag hatástalan.

Még a Dipeptiven (amelyet eleve terápiás céllal, glutaminhiányban alkalmaznak) maximális dózisa is a biztonságos alkalmazás érdekében naponta 0,5g/ttkg, amelybe bele kell számítani az egyéb módon bevitt glutamin-mennyiséget is. Vagyis jelenleg a gyógyászat maximum napi 0,5g/ttkg glutamin bevitelét látja biztonságosnak (az összes beviteli forrást figyelembe véve), még beteg, életveszélyben lévő, glutaminhiányos emberek esetén is.

Lehet káros a glutamin?

Az előzőek szerint a glutamin plazmakoncentrációját a táplálékkiegészítővel történő bevitel nem emeli, továbbá a természetes termelés sem csökken.

Kritikus állapotú betegekben végzett vizsgálatok alapján nem áll fenn feedback mechanizmus, ami szerint a kívülről bevitt glutamin visszaszorítaná az endogén termelést (Wernerman, 2008).

Az egészségesek endogén termelésére sem lehet hatással, hiszen az enterális glutamin el sem jut az izmokig, amely a fő termelő.

Viszont valahova "mennie kell".

A vékonybélben az izom aminosav-katabolizmusból származó glutamin, és a felszívódott glutamin is át tud alakulni a glutaminolízisben citrullinná (ez az arginin szintézisének első lépése). A citrullin a véráramon keresztül eljut a különböző szövetekbe, amelyek azt felhasználhatják (pl. arginin szintéziséhez).

Csakhogy ismertté vált, hogy ha a szöveti fehérjékben több citrullin van (citrullináció), akkor nagyobb eséllyel termelődik ellene autoimmun ellenanyag, amely a szervezet saját szöveteivel, szerveivel is szembe fordul, aminek többféle lépésen keresztül autoimmun gyulladás lehet az eredménye (Szekanecz, 2010), pl. rheumatoid arthritis, de régóta ismertek a szív autoimmun betegségei is.
Megemelkedett glutaminolízis esetén a glutamin káros anyagcsere-utakra irányulhat, amelyek rontják a szív- és érrendszeri egészséget (Durante, 2019).

Igen gyakran találkozni azzal kijelentéssel, hogy a glutaminkiegészítés a bélflórára is pozítív hatással van. Valójában egészséges, felnőtt emberben ez nincs igazolva.

A humán bélflóra körülbelül 1,5 kg, megközelítőleg 10¹⁴ számú mikroorganizmust (baktérium és egysejtű prokaryota), és közel 2000 különböző fajt (vírusok, gombák, paraziták) tartalmaz, amelyek túlnyomó része anaerob (D'Aversa és munkatársai, 2013), azaz számukra a glutamin nem szubsztrát az energia előállításához, és mivel egészséges, kiegyensúlyozottan táplálkozó sportolókról van szó, normál, stabil bélflóráról beszélhetünk.
Viszont elfogadott tény, hogy a bélflóra az ammóniatermelés egyik fő forrása, hiszen a glutamin-anyagcsere során a baktériumok termelik (Hagymási és munkatársai, 2018).

A szervezet fehérjeállományának nagy része folyamatosan megújul, a fehérjék lebomlanak és szintetizálódnak. Átlagos, felnőtt emberben a napi fehérjelebomlás 200-350g között van. Az ebből származó aminosavak legnagyobb része visszaépül a fehérjékbe. Viszont naponta kb. 50g lebomlott fehérjéből keletkező aminosav azonban az intermedier anyagcsere folyamataiban nitrogénmentes vegyületekké alakulva oxidálódik. A deaminálódás során lehasadó ammóniát (részben) a belőle szintetizálódó glutamin szállítja el a májba, ahol ureát (karbamid) képez, és az aminosav-anyagcsere más végtermékeivel (kreatinin, húgysav és a vesében keletkező ammónia/ammónium-ionok) együtt a vizelettel kiürül. Ehhez az 50g fehérjéhez jön hozzá a feleslegesen bevitt glutamin, amelyre egy egészséges szervezetnek nincs szüksége, de az anyagcseréjéből érkező ammónia többletként terheli a szervezetet.

Szervezetünkben a nitrogén-anyagcsere toxikus terméke az ammónia, ez majdnem kizárólag (90%-ban) a májban alakul át nem toxikus (nem károsító) végtermékké, karbamiddá az urea-ciklus során, és csak 5% kerül ki szabad formában a vizeletbe.
Felnőtt emberi szervezetben átlagos fehérjefogyasztás mellett naponta 20g ammónia keletkezik az aminosavak lebontása során. Az urea-ciklus fiziológiás körülmények között 10-20 µM (µmol/L) szinten tudja tartani az ammóniakoncentrációt a szisztémás keringésben (50 µM fölötti plazmakoncentráció toxikus a központi idegrendszerben).

Mégis, az enterális vagy parenterális glutaminkiegészítéssel foglalkozó összes tanulmányt figyelembe véve gyakorlatilag nincsenek mellékhatásokról vagy káros hatásokról szóló adatok (Wernerman, 2008).

Ugyanakkor nincs megfelelő adat arra vonatkozólag, hogy egészséges, kiegyensúlyozottan táplálkozó emberben a sokszor a napi endogén termelés akár felét is jelentő, huzamos ideig tartó, folyamatos külső bevitelnek lehet e (hosszú távú) negatív hatása.
Valami oka biztosan van, hogy a Dipeptiven alkalmazásának időtartama nem haladhatja meg a 3 hetet, ill, hogy 9 napnál hosszabb idejű alkalmazását illetően csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre.

Metabolikus acidózis esetén (a vér pH értéke alacsony) nem adható glutaminkiegészítés (lásd Dipeptiven betegtájékoztató). Ma már egyre ritkábban is lehet találkozni azzal az ajánlással, hogy a glutamint érdemes edzés után fogyasztani.

Az urea-ciklus teljes enzimkészlete csak a májban található meg, viszont acidózisban a máj glutamin-fogyasztóból nettó glutamin-termelő szervvé válik (Taylor és Curthoys, 2004). Ilyenkor a glutamin lebontása a vesében történik (amely során az acidózist okozó savas H⁺-ok is eliminálódhatnak). Ez idáig jól hangzik, hiszen segít megszüntetni a vér sport okozta savas pH-ját. Azonban az urea-ciklus hiánya hiperammonémiához (és a glutamin felszaporodásához) vezet, amit régóta ismerten a testmozgás is ki tud váltani (Banister és Cameron, 1990).
A hiperammonémia energiadeficithez vezet az agyban, amelynek hátterében mitokondriális diszfunkció (α-ketoglutarát dehidrogenáz gátlása, mitokondriális permeabilitás tranziciós pórus megnyitása) áll (Felipo és Butterworth, 2002). Az ammónia átjut a vér-agy gáton, bejut az asztrociták mitokondriumába, és ott szabad gyökök termelését indukálja, melyek a mitokondriumot károsítják.

Hiperammonémiában a neurális glutamináz gátlás alá kerül és felgyorsul a glutamin szintézis. Ennek következménye glutamin felszaporodás az asztrocitákban és ozmotikus duzzadás, agyödéma (Jalan és munkatársai, 2003). Az asztrociták duzzadása növeli membrán-permeabilitásukat, ezáltal megváltoznak az iongradiensek és csökken a glutamát felvétele. Ennek extracelluláris felhalmozódása neurotoxikus hatásokat vált ki a glutamát receptorok tartós aktivációja útján, mivel a protein-kináz C foszforilációjának csökkenését okozza, ami a Na/K-ATPáz aktiválását eredményezi. Az ATP-kimerülés (és az asztrociták duzzadásában szerepet játszó megváltozott K⁺ anyagcsere) felelős az ammónia toxicitásáért, és a legvalószínűbb oka a görcsrohamoknak akut hiperammonémiában (Llansola és munkatársai, 2007; Sepehrinezhad és munkatársai, 2020).

A magas koncentrációjú glutamint mérgező anyagnak tekintik, mivel hozzájárul az agyödéma kialakulásához (Lemberg és Fernandez, 2009).

És míg a máj- vagy veseelégtelenség, mint a glutamin táplálékkiegészítő "szedésére" vonatkozó ellenjavallat szerepelni szokott a termékek ismertetőiben, ez a figyelmeztetés valahogy lemarad, pedig a "gyúrós társadalom" 99%-a az égő, savas izmokért harcol, így az edzés után bevitt glutamin problémás lehet, mivel ilyenkor rövid ideig a májban pont ugyanúgy nem működik az urea-ciklus (a vese pedig túl van terhelve), mint májelégtelenségben.
Az ammónia plazmakoncentrációja edzés közben gyakran eléri vagy meghaladja a májbetegségben szenvedő betegekét (Nybo és munkatársai, 2005; Keiding és munkatársai, 2006).

Konklúzió

A glutamin a klinikumban bizonyítottan hasznos, leginkább intenzív terápia alatt, életveszélyben lévő beteg, ill. sérült vagy sérülésből, műtétből épülő emberek esetén. A táplálékkiegészítő-ipar ezeket az (egyébként rövid távra érvényes) evidenciákat öncélúan átültette az egészséges és (akár diétában is) megfelelően táplálkozó emberekre, de így már koránt sem igaz, nekik felesleges.

Meglehetősen nagyvonalú elképzelés a táplálékkiegészítő-ipar részéről egyenlőségjelet tenni akár a legnehezebb edzés, és a krónikus éhezés, a fertőzések vagy a műtétek által okozott stressz közé.
Jelenleg a nem súlyos állapotú emberek számára a gluamin egyetlen helyzetben való alkalmazása látszik célszerűnek, az pedig a bélműködés zavara (Deters és Saleem, 2021).

Bár egészséges emberre (moderált és megfelelő alkalmazás mellett) valószínűleg nem káros közvetlenül, de nem is hasznos. Ugyanakkor nem lehet tudni, hogy az esetleges acidózisban vagy túl nagy dózisban való alkalmazás felszínre hoz e egy még fel nem ismert betegséget (ami lehet, egyébként soha nem jelentkezett volna) a máj és a vese fokozott terhelése által (ez egyébként igaz a feleslegesen magas fehérjebevitelre is).