Sejtkommunikáció

A szervezetünk megfelelő működéséhez szükséges, hogy a sejtek összehangoltan működjenek. Az ezt biztosító kémiai kommunikációs rendszer elemei a hírvivő molekula (ligand), és az ennek felfogására, megkötésére specializálódott receptor.

  • A ligand olyan molekulát jelöl, amely képes biomolekulákhoz (receptor) kötődni, azzal komplexet kialakítani, és ezáltal biológiai változásokat előidézni.

A kommunikációnak többféle módja van:

  • Autokrin mód: a sejtek a saját maguk által termelt anyagokra reagálnak, a hírvivő molekula és receptora ugyanabban a sejtben fejeződik ki.
  • A saját működés szabályozása során gyakran arról van szó, hogy az eredendően szomszéd sejteknek küldött jel a küldő sejt receptoraira is hat, rendszerint negatív visszacsatolás útján. Vagyis ez egy önszabályozó mechanizmus, amelynek során a küldő sejt érzékeli, hogy elegendő jelmolekulát bocsátott-e ki a környezetébe, és ha igen, akkor csökkenti a saját aktivitását.
  • Parakrin mód: a hírvivő molekulák a szekréciós sejt közelében maradnak, nem kerülnek be a véráramba, legtöbbször a sejtközötti állomány közvetítésével, egyszerű diffúzióval jutnak el a célsejthez.
  • A közeli hatás egy speciális esete az, amikor az egymással kommunikáló sejtek fizikailag érintkeznek egymással. Ezen belül juxtakrin hatásról beszélünk, ha ligand-receptor kölcsönhatásról van szó, ill. gap-junction kapcsolatról, ha a szomszédos sejtek membránját átívelő speciális ioncsatornákon folyik a kommunikáció.
  • Endokrin mód: a különböző helyeken elhelyezkedő belső elválasztású (endokrin) mirigyekben (speciális esetben idegsejtben; Neuroendokrin mód) termelt hormonok, olykor transzportfehérjékhez kötötten, a keringésen keresztül jutnak el a célsejtekhez. Hosszú utat is megtehetnek a hírvivő molekulák, így a termelés helyétől távol is kifejthetik jellegzetes, a szervezet működését szabályozó hatásaikat.
  • A belső elválasztású mirigyeknek nincs kivezető csövük, így váladékuk a mirigy hajszálereibe, közvetlenül a vérbe kerül.
  • Neurokrin (szinaptikus) mód: a jelek távolra való küldése sejt-sejt kontaktus útján valósul meg. A küldő (pre-szinaptikus) neuron közvetlenül adja át az információt a fogadó (poszt-szinaptikus) neuronnak, ami rendszerint továbbítja a jelet, így az távoli célpontokat ér el. A fogadó idegsejt rendszerint kémiai jelet kap a küldő neurontól, amit átalakít elektromos jellé (akciós potenciál), amely az axonon keresztül az axon végződésig terjed, ahol átalakul kémiai jellé (neurotranszmitterek), amelyek a következő neuron receptorához kapcsolódva ismét elektromos jelet generálnak.
  • Az idegi központok (szemben az endokrin mirigyekkel), célzottan és gyorsabban juttatják el a kémiai jeleket (amelyek gyakran hormonok). És míg az endokrin sejteknek különféle hormonokat kell használniuk a különböző célsejtekkel való kommunikációhoz, az idegsejtek használhatják ugyanazt a neurotranszmittert a specifikus kommunikációhoz, hiszen a specifitást az határozza meg, hogy milyen idegsejtek állnak közvetlen kapcsolatban egymással.

Jelátvitel

Az extracelluláris jelek által kiváltott kommunikációs folyamat általában a következő hat lépésből áll:

  • A hírvivő molekula szintézise és felszabadulása a termelő sejtből.
  • A hírvivő molekula transzportja a célsejthez.
  • Recepció: a jel felismerése egy specifikus receptorfehérje által.
  • Transzdukció: a hírvivő molekula kötődése a célsejten található specifikus receptorhoz, amely a célsejtben szubcelluláris reakciókat (jelátviteli esemény) vált ki.
  • Válasz: a receptor-jel komplexen keresztül érkező információ kiváltja a kívánt válaszreakciót, megváltoztatja például a sejtek anyagcseréjét, funkcióját vagy fejlődését.
  • Befejezés: a jel eltávolítása, amely a sejtes válasz befejezéséhez vezet.

A bekövetkező jelátvitel nem magától a hírvivő molekulától függ, hanem inkább az őt felfogó receptortól, amely lehet a célsejt felszínén, a sejtplazmájában vagy a sejtmagjában. A hírvivő molekula szelektíven kötődik vagy "illeszkedik" a receptor meghatározott részéhez, és ez a kötődés a receptor konformációváltozásához vezet, ami reakciók sorozatát indítja el, és specifikus sejtes válasz kialakulását eredményezi.

Az egyes sejtek ugyanarra a hírvivő molekulára különböző receptorokkal is rendelkezhetnek, amelyek eltérő hatásokat közvetíthetnek. Az is előfordulhat, hogy ugyanaz a hírvivő molekula-receptor kötődés eltérő választ vált ki a különböző sejttípusokban (pl. acetilkolin). De az is előfordul, hogy különböző hírvivő molekula-receptor komplexek ugyanazt a hatást váltják ki (pl. glukagon és epinefrin).

  • Azok a hírvivő molekulák, amelyek aktív biológiai választ indítanak el a célsejtben, a receptor agonistái. Léteznek antagonista hírvivő molekulák is, amelyek kötődnek a receptorhoz, de azon aktív biológiai választ nem kezdeményeznek, csak lefoglalják a receptort, így az agonista hírvivő molekulája nem tudja a hatását kifejteni (pl. a tesztoszteron antagonista a glükokortikoid receptoron).

Intracelluláris/nukleáris receptor jelátvitel

A családba tartozó receptorok 6 doménből épülnek fel. N-terminális régió (A/B doménok), a centrális DNS-kötő domén (C), a hinge domén (D), a ligand-kötő domén (E) és a változó hosszúságú C-terminális domén (F).

Az inaktív (nem ligandkötött) I. osztályú receptorok (pl. NR, GR) hősokk fehérjékkel (Hsp90, 70, 40) alkotnak citoplazmatikus receptor komplexet. Ligand hiányában a komplex dinamikus felépülést-lebomlást mutat. Ligandkötés hatására a receptor disszociál a komplexről és a mikrotubulusok mentén a nukleáris pórusokhoz szállítódik. Ezzel szemben a II. osztályú receptorok (pl. RXR, TR) ligand hiányában is a sejtmagban találhatók.

Az aktivált intracelluláris receptorok transzaktivátorként működnek, ko-aktivátorokat toboroznak, amik up-regulálják (fokozzák) a célgének transzkripcióját azáltal, hogy általános transzkripciós faktorokkal lépnek kölcsönhatásba.

  • Transzrepresszió estében a ligand hiányában a transzkripció folyamatosan megy végbe, a ligandkötés pedig meggátolja a transzkripciót.

A nem-genomikus szteroid hormon jelátvitel

Hosszú időre (órákra) van szükség ahhoz, hogy az aktív hormon receptor a sejtmagba transzlokálódjon, és ott a transzkripció és a transzláció végbe menjen, vagyis a hatás lassan alakul ki. Néhány szteroidhatás azonban már percek után kimutatható, és ez kizárja azt a lehetőséget, hogy a folyamat genomikus úton megy végbe.

  • A glükokortikoid analógokat pl. széles körben használják akut állapotok, asztma, allergia vagy sokk kezelésére, ahol a nagy dózisban alkalmazott szteroidok azonnal kifejtik hatásukat.

Extracelluláris receptor jelátvitel

Az extracelluláris receptoroknak az a feladatuk, hogy a hírvivő molekula kötése esetén a kiváltott jelet a sejt belsejébe továbbítsák.

Ioncsatorna receptorok

A plazmamembrán ligandvezérelt ioncsatornái gyakran fordulnak elő az idegrendszerben és kontraktilis sejtekben (sima-/harántcsíkolt-/szívizom). Aktiváció hatására az ioncsatorna receptorok kinyílnak, és az extra- és intracelluláris ionkoncentráció grádiens következtében ionok áramlanak a receptorokon keresztül. Az átmeneti ionkoncentráció változás a célsejt összehúzódásához vagy depolarizációjához vezet. Az ioncsatorna receptorokat 3 csoportba osztjuk:

  • Cys-hurok: pentamer szerkezetű receptorok, minden alegységük 4 transzmembrán régiót tartalmaz (pl. GABAA, GABAC, acetilkolin nikotin receptora).
  • Glutamát-aktivált: tetramer szerkezetű receptorok, minden alegység 3 transzmembrán régiót tartalmaz (pl. iGlu).
  • ATP-függő: három homológ alegységből álló receptorok, minden alegység 2 transzmembrán régiót tartalmaz (pl. P2X).

7-transzmembrán (7-TM) receptorok

A 7-TM receptorok G-fehérjékhez (GTP-kötő fehérjék) kötődnek, ezért G-protein kötött receptornak (G-protein-coupled receptor; GPCR) is nevezik őket. A G-fehérjéhez kötött receptorok alkotják a receptorfehérjék legnagyobb családját. E receptorok alapvető élettani szerepet játszanak a hormonok, neurotranszmitterek és neuropeptidek hatásának közvetítésében, valamint a külső környezetből érkező jelek (pl. fény-, íz- és szagingerek) érzékelésében.

Az alábbi osztályokba sorolhatóak:

  • A osztály: Rodopszin-szerű receptorok (pl. szomatosztatin receptor).
  • B osztály: Szekretin receptor család (pl. glukagon, GnRH, CRH receptorok).
  • C osztály: Metabotróp glutamát/feromon receptorok (pl. glutamát, GABAB receptorok).
  • D osztály: Fungal mating feromon receptorok (pl. STE2, STE3).
  • E osztály: Ciklikus AMP (cAMP) receptorok (pl. slime mold cyclic AMP receptor; Dicty_CAR).
  • F osztály: Frizzeled/Smoothened receptorok (pl. Wnt, Hedgehog).

Amint arra a név is utal, a receptorok polipeptid lánca hétszer keresztezi a plazmamembránt, az N-terminális extracellulárisan, míg a C-terminális intracellulárisan helyezkedik el. Az α-helikális transzmembrán (TM) doméneket extra- és intracelluláris hurkok (EL és IL) kötik össze. A domének által a membránban létrehozott konformációban a ligandkötő hely extrcellulárisan, a fehérjekötő hely intracellulárisan található.

A trimer G-fehérjék α-, β- és γ alegységekből álló komplexek, amelyek α alegysége inaktív formában guanozindifoszfátot (GDP) köt. Ligandkötés hatására az IL2 és IL3 hurkok intracelluláris részeihez kötődnek és a GDP GTP-re (guanozintrifoszfát) cserélődik, ami egy aktív formát eredményez.

Az aktív Gα disszociál a komplexről és effektor fehérjékhez asszociálódik. A Gγ alegység C-terminális izoprenil lánccal rendelkezik, ami az alegységet a plazma membránhoz horgonyozza.

Az aktivált Gβγ alegységek K+- és Ca2+- csatornákat, valamint PI3-kináz izoformákat aktiválnak, míg a Gα alegységek különböző funkciójúak:

  • a Giα: az adenilát-cikláz gátlása révén csökkent cAMP szintet eredményez,
  • a Gsα: az adenilát-cikláz aktivációja révén emelkedett cAMP szintet eredményez,
  • a Gqα: PLC-t aktivál,
  • a G12/13α: RhoGEF-et aktivál.

Végül a Gα hidrolizálja a GTP-t és az inaktív Gα újból asszociálódik a Gβγ-7-TM receptor komplexhez.

A sejtekben a G-fehérjék sokféle változata fordul elő, és ezek más és más effektorokat aktiválnak. Közülük egyik leggyakoribb az adenilát-cikláz, egy plazmamembránhoz kötött enzim, amely ATP-ből ciklikus adenozin-monofoszfátot (cAMP) szintetizál. A cAMP-t gyakran másodlagos hírvivőnek is nevezik a jelátviteli láncban betöltött szerepe miatt. A cAMP hatására egy kináz (proteinkináz-A) aktiválódik, ez további enzimeket foszforilál, és ezen keresztül szabályozza aktivitásukat.

A G-fehérje kapcsolóként működik, az aktivált receptor bekapcsolja, saját enzimaktivitása viszont egy idő múlva automatikusan kikapcsolja, és így a jelátviteli lánc megszakad.

Enzim-kötött receptorok

Az enzim-kötött receptorok három doménból álló transzmembrán fehérjék. A molekula extracelluláris régiójában van a ligandkötő hely, a citoplazmába nyúló rész az intracelluláris domén, és a két domént helikális szerkezetű, a membránt egyszeresen átívelő transzmembrándomén köti össze.

  • Ide tartoznak azoknak a mediátoroknak (parakrin faktoroknak és esetenként hormonoknak) a receptorai, amelyek a sejtek túlélését, osztódását, növekedését és differenciálódását szabályozzák, továbbá az anyagcserét szabályozó hormonok közül az egyik legfontosabbnak, az inzulinnak a receptora.

Ligandkötés hatására megváltozik a receptor konformációja, ami az enzimaktivitás kialakulásához vezet.

  • Vagy maga a receptor rendelkezik katalitikus régióval, vagy a receptorhoz enzim (általában valamilyen kináz) asszociálódik.

Az enzimek az ATP γ foszfát csoportját helyezik át különböző fehérjék oldalláncára foszfát észter kötés kialakulása mellett, és ez a jelátviteli kaszkád beindulásához vezet.

  • A foszforiláció a legalapvetőbb szabályozó mechanizmusok egyike, alapfunkciói közé tartozik a többsejtű szervezetek működésének a szabályozása, beleértve a növekedést, differenciálódást, a sejtadhézió kialakulását, a motilitást és a sejthalált.

Receptor protein-tirozinkinázok

Sejtfelszíni receptorok, amelyek saját (intrinsic) protein-tirozinkináz aktivitással rendelkeznek (azaz intracelluláris kináz doménnel rendelkeznek), autofoszforilációra és további szubsztrátok foszforilációjára is képesek, ami számos jelátviteli útvonal általános molekuláris eseménye.

  • Tipikus ligandjaik a különböző növekedési faktorok (pl. IGF, FGF és VEGF), tehát olyan jelfehérjék, amelyek a sejteket növekedésre, osztódásra késztetik.

A ligand megkötése után a receptor általában dimerizálódik, majd a peptidlánc citoplazmatikus régiójában levő tirozinok autofoszforilálódnak.

Minden receptor protein-tirozinkináznak hasonló, de rendkívül változatos a molekuláris felépítése. A receptorok N terminálisán egy ligandkötő domén található, amelyet egy transzmembrán hélix követ. A citoplazmatikus régió tartalmazza a tirozin kináz domént, ill. a különböző C terminális és juxtamembrán szabályozó régiókat.

A ligandaktiváció hatására a receptorok a katalitikus doménen kívül eső tirozin oldalláncokon autofoszforilálódnak. A foszfotirozinok dokkolóhelyként funkcionálnak az SH2 (Src Homology 2) vagy foszfotirozin kötő (PTB) doménnel rendelkező enzimeknek (adaptor fehérjék), amik további molekulákat vagy jelátviteli kaszkádokat aktiválhatnak (pl. a Ras/MAPK kaszkád).

  • A receptoron kialakuló foszfotirozin-mintázatot felismerő adaptor fehérjékhez kicserélőfaktorok (guanosine exchange factor; GEF) kötődhetnek. A membrán citoplazmatikus oldalán, a receptor környezetében található egy ún. kis G-típusú fehérje (Ras), amely a jelátvitelben a kapcsoló szerepét tölti be. A Ras alapállapotban GDP-t köt meg és inaktív. A kicserélőfaktor hatására a GDP lecserélődik GTP-re, és a GTP-kötött Ras képes aktiválni egy kinázt, amely azután további, ún. MAP-kinázokat (mitogen-activated protein kinase) kapcsol be, és a jel lavinaszerűen felerősödik. A végső célmolekulák általában transzkripciós faktorok, amelyeket a kinázok aktiválnak, és ez beindítja a növekedést szabályozó gének működését.
  • A MAPK-jelátviteli út szabályozása elengedhetetlen ahhoz, hogy a sejtek növekedése és differenciációja kontrolláltan menjen végbe. Az aktiváció leállítását részben foszfatázok végzik (pl. PTP1B, SHP1/2), amik defoszforilálják a jelátviteli út aktivált molekuláit. A GEF foszforilációja csökkenti az adapterek iránti affinitást, amely a kezdeti jelátviteli komplex disszociációjához vezet. A GAP fehérjék a Ras inaktivációját indítják el, a Ras maga GTP-áz, ezért GDP-vé bontja a hozzákötődött GTP-t, ezzel inaktiválódik és kikapcsolja az egész jelátviteli láncot. Végül a sejtfelszíni receptorok endocitózissal történő eltávolítása szintén hozzájárul az aktivitás leállításához.

Receptorhoz kapcsolt (nem receptor) protein-tirozinkinázok

Egyes hormonok (pl. növekedési hormon, prolaktin), valamint a citokinek többségének receptora nem enzim, viszont közvetlenül kapcsolódik a plazmamembrán belső felszínén elhelyezkedő protein-tirozinkinázokhoz. Ezeket a receptorhoz kapcsolt enzimeket a receptor ligandkötése aktiválja.

A receptorhoz kapcsolt tirozinkinázok egy része a Janus-típusú kinázok (JAK) családjába tartozik. A dimerizált receptor aktiválására az asszociált JAK-ok először egymást foszforilálják, majd pedig az őket aktiváló plazmamembrán receptor intracelluláris doménjét.

A foszforilált receptorhoz kötődik a jelátalakítás következő enzime, a jelátvivő és transzkripciós aktivátor (Signal Transducer and Activator of Transcription; STAT) családba tartozó valamelyik fehérje.

A térbeli közelségben lévő JAK a STAT fehérjét foszforilálja, ezáltal aktiválja. A STAT fehérjék foszforilációja és dimerizációja közvetíti a jelzést a sejtmag felé.

  • A receptorról levált STAT dimer bevándorol a magba, és ott reagál a neki megfelelő transzkripciós regulátor fehérjével.

Egy további jelátviteli mechanizmusban a receptorhoz kapcsolt enzim az Src-kinázok csoportjának valamelyik tagját aktiválja, ami a sejtműködés megváltozásához vezet.

  • Az Src-kinázok fehérje-fehérje interakcióra alkalmas doménekkel rendelkeznek (pl. SH2 és SH3), amelyek molekulaszerkezete az enzim inaktív állapotában zárt. Az aktiváció az Y527 defoszforilálásával érhető el, ennek során a molekula kinyílik, és az SH2-domén alkalmassá válik tirozinon foszforilált szubsztrátfehérjék kötésére. Ezzel párhuzamosan az aktív kináz által autofoszforilálódik az Y416 auto-tirozinfoszforilációs hely.

Receptor szerin/treonin kinázok

Olyan receptor proteinkinázok, amelyek szerin/treonin kinázaktivitást mutatnak, vagyis nem tirozinra, hanem szerin- vagy treoninmaradékokra visznek rá foszfátcsoportot. Ilyen az egyes kóros folyamatokban kulcsszerepet játszó citokin, a TGFβ-receptora.

Ezek is dimerek, és a ligand hatására a dimer egyik tagja foszforilálja a másik tag citoplazmatikus régiójában található szerin/treonin maradékokat, és ezáltal azt aktiválja. Az aktivált receptor ezután képes speciális transzkripciós faktorokat foszforilálni, melyek a magba transzlokálódnak és ott egyes gének átírását szabályozzák.

  • Ez a jelátviteli útvonal a legtöbb gerinces sejtben gátolja a proliferációt, de pl. serkenti az extracelluláris matrix anyagainak elválasztását, a csontfejlődést, gátolja a sejtpusztulást, specifikusan serkenti/gátolja egyes gének átíródását.
  • A receptorhoz kötő ligandumok közül a legfontosabbak az activin, a MGF (mesodermal growth factor) és a BMGP (bone morphogenic growth factor).

Receptor-szerű tirozin-foszfatázok

Olyan receptorok, amelyek foszfatáz-aktivitásúak vagy proteázokhoz asszociálódnak (pl. Cluster Determinant-45; CD45 a T-sejteken és makrofágokon).

Receptor guanilát-ciklázok

A meglehetősen ritka guanilát-cikláz receptorok ciklikus-GMP keletkezését katalizálják a célsejtben. Ilyen pl. a magas vérnyomás esetén a szív pitvarában termelődő nátriuretikus peptid (Atrial Natriuretic Peptid; ANP) receptora, amelynek citoplazmatikus domainje a ligadkötés hatására közvetlenül indukálja a cGMP termelődését a célsejtekben.

  • Az ANP serkenti a vesében a víz és a Na+-ionok kiválasztását, emellett a véredények falában a simaizmok relaxációját okozza. Ezzel csökkenti a vérnyomást.

A jelátvitel szabályozása

Minden szabályozási folyamatban alapvető, hogy a megindított változás időleges legyen (pl. a ligandkötés hiányában is aktív (konstitutívan aktív) Ras fehérje daganatot okozhat). Mind a receptor protein-tirozinkinázok, mind a receptorhoz kapcsolt protein-tirozinkinázok esetében a foszfotirozinokat protein-tirozinfoszfatázok bontják, ezzel a további jelátvitelt megszüntetik.

  • A leállítás lehetősége még a ligandot kötött receptor internalizációja (sejtbe lépése), és esetleg a sejten belüli lebontása, amely a G-fehérjékhez kötött receptorok esetében is működik.

  • A leállítás további lehetősége a jelfehérje inaktivációja (pl. a MAPK útvonal leállítása a GEF foszforilációja útján).

Valamely extracelluláris jelmolekula által létrehozott sejtválasz csak részben függ a receptort elérő agonista ligandok koncentrációjától. A sejtválaszt befolyásoló további tényező magának a sejtnek az agonista iránti érzékenysége, ami változik.

A sejtek képesek alkalmazkodni ahhoz a helyzethez, amikor a jelmolekulák nagy dózisban, hosszú ideig fejtik ki a hatásukat, mégpedig azzal a módszerrel, hogy csökkentik az érzékenységüket ezekre a molekulákra (deszenzitizáció), mivel a hosszú ideig tartó intenzív sejtválasz káros hatással van a sejtműködésre. (Kivétel pl. a memóriaképzés, ahol a sejt érzékenységének növekedése történik ilyenkor.)

A deszenzitizáció (érzéketlenné tétel) módjai:

  • a receptor visszavonása,
  • a receptor lebontása,
  • a receptor inaktivációja,
  • a receptort gátló fehérje előállítása,
  • a receptor jelátviteli útvonalának gátlása.

A receptor visszavonása annak bekebelezése (endocitózis) a sejtbe (membránnal körülvett zárt organellumokba), ahonnan szükség szerint exocitózissal visszahelyeződhetnek a plazmamembránba (receptor körforgás, receptorciklus).

A receptor lebontásakor a sejt belsejében a receptor-ligand komplexekről leválik a ligand, majd lebomlik. A szabaddá vált receptormolekulák egy része szintén bomlást szenvedhet. Ha túl sok agonista ligandmolekula éri tartósan a sejtet, több receptor bomlik le, ezáltal a sejt mediátor iránti érzékenysége csökken (down-regulation).

A receptor inaktivációja annak inaktiválódáshoz vezető foszforilációját jelenti (antagonista ligand kötődése).

A receptort gátló fehérje rákötődik a G-fehérjéhez kapcsolt receptor-kináz által foszforilált 7TM fehérjére, így több G-fehérje nem fér oda.

A receptor jelátviteli útvonalának gátlása esetén egy szabályzó alegység (pl. p85α) gátolja a receptor (pl. IR) által aktivált jeltviteli útvonalat.

Kapcsolat: natstrength@gmail.com